骨微小環境を標的とした骨転移メカニズムの解明と治療戦略開発への分子基盤

• 研究課題/領域番号: 26293394
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 機能系基礎歯科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 米田 俊之 大阪大学, 歯学研究科(研究院), 招へい教員 (80142313)
• 連携研究者: 波多 賢二 大阪大学, 大学院歯学研究科, 准教授 (80444496)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 15,860千円 (直接経費: 12,200千円、間接経費: 3,660千円); 2016年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2015年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2014年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円)
• キーワード: 骨転移 / 骨痛 / 微小環境 / 骨細胞

研究成果の概要

乳がん、前立腺がん、肺がんなどは高率に骨に転移し、患者の転帰を悪化させる。骨は骨転移ニッチと呼ばれる肥沃な環境の構築により、骨内でのがんの増大を左右する。本研究では骨転移ニッチに応答して乳がん細胞が発現を上昇させる遺伝子が骨転移の進展に寄与すること、また骨転移に高頻度に合併し、患者および医師に多大の苦痛と困難を与える骨痛に関して、骨転移ニッチの構成要素の一つである骨細胞が知覚神経を介して骨痛を制御すること、さらにがん細胞周囲の酸性環境が骨痛誘発に関与することを見出した。これらの知見はがん患者の管理を円滑に進め、QOLの維持向上をめざす上で重要な指針となる。

研究成果

• [国際共同研究] インディアナ大学医学部(米国)
• [国際共同研究] インディアナ大学(米国)
• [雑誌論文] Bone Pain Induced by Multiple Myeloma Is Reduced by Targeting V-ATPase and ASIC3. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiasa M, Okui T, Allette YM, Ripsch MS, Sun-Wada GH, Wakabayashi H, Roodman GD, White FA, Yoneda T
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 77(6) 号: 6 ページ: 1283-1295
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-15-3545
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Decreased sensory nerve excitation and bone pain associated with mouse Lewis lung cancer in TRPV1-deficient mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi H, Wakisaka S, Hiraga T, Hata K, Nishimura R, Tominaga M, Yoneda T.
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 巻: 印刷中
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Pim-2 kinase is an important target of treatment for tumor progression and bone loss in myeloma (2015)
  • 著者名/発表者名: 1.Hiasa M, Teramachi J, Oda A, Amachi R, Harada T, Nakamura S, Miki H, Fujii S, Kagawa K, Watanabe K, Endo I, Kuroda Y, Yoneda T, Tsuji D, Nakao M, Tanaka E, Hamada K, Sano S, Itoh K, Matsumoto T, Abe M.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 29 ページ: 207-217
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Contribution of acidic extracellular microenvironment to cancer-associated bone pain (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoneda T, Hiasa M, Nagata Y, Okui T, White F
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 巻: 印刷中 号: 10 ページ: 2677-2684
  • DOI: 10.1016/j.bbamem.2015.02.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acidic microenvironment and bone pain in cancer-colonized bone. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoneda T, Hiasa M, Nagata Y, Okui T, White F.
  • 雑誌名: BoneKey 巻: 4 ページ: 690-690
  • DOI: 10.1038/bonekey.2015.58
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] がんと骨微小環境 (2015)
  • 著者名/発表者名: 米田俊之
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 64（２） ページ: 133-138
• [雑誌論文] Objective tumor response to denosumab in patients with giant cell tumor of bone: a multicenter phase 2 trial. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ueda T, Morioka H, Nishida Y, Kakunaga S, Tsuchiya H, Matsumoto Y, Asami Y, Inoue T, Yoneda T
  • 雑誌名: Ann Oncol 巻: 26(10) 号: 10 ページ: 2149-2154
  • DOI: 10.1093/annonc/mdv307
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acidic microenvironment and bone pain in cancer-colonized bone. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoneda T, Hiasa M, Nagata Y, Okui T, White FA
  • 雑誌名: BoneKey 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclooxygenase-2 expression is associated with vascular endothelial growth factor-c and lymph node metastasis in human oral tongue cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Morita Y, Morita N, Hata K, Nakanishi M, Kimoto N, Omata T, Nakamura Y, Yoneda T
  • 雑誌名: Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 巻: 117(4) 号: 4 ページ: 502-510
  • DOI: 10.1016/j.oooo.2013.12.410
  • 査読あり
• [雑誌論文] The SK-N-AS human neuroblastoma cell line develops osteolytic bone metastases with increased angiogenesis and COX-2 expression. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsutsumimoto T, Williams P, Yoneda T
  • 雑誌名: J Bone Oncol 巻: 3 号: 3-4 ページ: 67-76
  • DOI: 10.1016/j.jbo.2014.10.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bone metastases of breast cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Hata K, Yoneda T
  • 雑誌名: Clin Calcium 巻: 24 ページ: 1177-1184
• [学会発表] Targeting the Vacuolar Proton pump and Acid-sensing Ion Channel 3 Decreases Multiple Myeloma-induced Bone Pain (2016)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Hiasa, Tatsuo Okui, Ge-Hong Sun-Wada, G David Roodman, Fletcher A. White, Masahiro Abe and Toshiyuki Yoneda
  • 学会等名: 第78回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] Osteocytes mediate bone pain through cell-cell communication with sensory neurons via Connexin 43 (2016)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Hiasa, Tatsuo Okui, Jesus Delgado-Calle, Teresita Bellido, G David Roodman, Fletcher White, Lilian Plotkin, Toshiyuki Yoneda
  • 学会等名: 米国骨代謝学会
  • 発表場所: Georgia world congres center(Atlanta, Georgia, USA)
  • 年月日: 2016-09-16
  • 国際学会
• [学会発表] 骨細胞はコネキシン43を介して痛覚神経を興奮させ骨痛を増悪する (2016)
  • 著者名/発表者名: 日浅雅博、奥井達雄、米田俊之
  • 学会等名: 第34回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2016-07-20
• [学会発表] 多発性骨髄腫の酸性環境と骨痛 (2016)
  • 著者名/発表者名: 日浅雅博、奥井達雄、米田俊之
  • 学会等名: 第19回 癌と骨病変研究会
  • 発表場所: 千代田放送会館（東京都千代田区）
  • 招待講演
• [学会発表] 乳がん骨転移および骨からの二次転移における痛覚神経の関与. (2015)
  • 著者名/発表者名: 奥井達雄, 日浅雅博, Fletcher A. White, G. David Roodman, 米田俊之
  • 学会等名: 第18回癌と骨病変研究会
  • 発表場所: 千代田放送会館 （東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-11-13
• [学会発表] Reciprocal Interactions between Sensory Neurons and Tumor Cells Promote Breast Cancer Progression in Bone, Secondary Visceral Metastasis and Bone Pain (2015)
  • 著者名/発表者名: Okui T, Hiasa M, Nagata Y, White F, Roodman DG,Yoneda T
  • 学会等名: ASBMR annual meeting
  • 発表場所: Seattle, USA
  • 年月日: 2015-10-09
  • 国際学会
• [学会発表] Osteocytes are an Important Mediator of Bone Pain in Myeloma (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiasa M, Okui T Nagata Y, Allette YM, Ripsch MS, Delgado-Calle J, Bellido T, Roodman DG, Plotkin R, White F, Yoneda T
  • 学会等名: ASBMR annual meeting
  • 発表場所: Seattle, USA
  • 年月日: 2015-10-09
  • 国際学会
• [学会発表] Contribution of osteocytes to activation of sensory nerves and induction of bone pain. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoneda T, Hiasa M, Okui T
  • 学会等名: 2nd Mie University-UCSD Joint Symposium
  • 発表場所: Saan Diego, USA
  • 年月日: 2015-08-02
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Contribution of osteocytes to cancer-associated bone pain via connexin43-mediated communications with sensory neurons under the acidic microenvironment in bone metastasis (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoneda T, Hiasa M, Okui T, Ripsch MS, Delgado-Calle J, Bellido T, Roodman DG, Plotkin R, White F
  • 学会等名: 4th joint meeting of ECTS and IBMS
  • 発表場所: Rotterdam, The Netherlands
  • 年月日: 2015-04-25
  • 国際学会
• [学会発表] Acidic extracellular microenvironment in myeloma-colonized bone contributes to bone pain (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoneda T, Hiasa M, Nagata Y, Ripsch MS, White FA
  • 学会等名: Annual Meeting of the American Society of Hematology,
  • 発表場所: San Francisco, CA, USA
  • 年月日: 2014-12-06 – 2014-12-09
• [学会発表] 骨痛誘発における骨転移巣の酸性環境の貢献 (2014)
  • 著者名/発表者名: 米田俊之
  • 学会等名: 岡山骨生物学セミナー
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2014-11-19
  • 招待講演
• [学会発表] Acidic microenvironment contributes to the pathophysiology of bone pain associated with cancer colonization. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoneda T
  • 学会等名: 7th International Conference on Osteoporosis and Bone Research/ International Bone and Mineral Society joint symposium
  • 発表場所: Xiamen, China
  • 年月日: 2014-10-17
  • 招待講演
• [学会発表] Osteocytes directly communicate with sensory neuronal cells in bone via cell-cell networks that are modulated under an acidic microenvironment. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiasa M, Nagata Y, Delgado-Calle J, Allette Y, Ripsch MS, Bellido T, Roodman GD, White FA, Yoneda T.
  • 学会等名: 36th Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Houston, TX, USA
  • 年月日: 2014-09-12 – 2014-09-15
• [学会発表] Ubiquitin-specific peptidase 45 (USP45), a family member of de-ubiquitinating enzyme, controls epithelial-mesenchymal transition of breast cancer in bone (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagata Y, Tanaka S, Hata K, Hiasa M, Nishimura R, Yoneda T.
  • 学会等名: 36th Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Houston, TX, USA
  • 年月日: 2014-09-12 – 2014-09-15
• [学会発表] Bone metastasis: Integrated achievements by characteristic players. (2014)
  • 著者名/発表者名: 米田俊之
  • 学会等名: 第32回日本骨代謝学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-07-24
  • 招待講演
• [学会発表] 骨転移巣の酸性環境はTRPV1の活性化によるCGRPの発現増加を介して 疼痛に関与する (2014)
  • 著者名/発表者名: 中西雅子、波多賢二、米田俊之、村垣泰光
  • 学会等名: 第103回日本病理学会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2014-04-25