iPS細胞の技術を応用したマルファン症候群に対する新規保存治療薬の開発

• 研究課題/領域番号: 26293404
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 保存治療系歯学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 齋藤 正寛 東北大学, 歯学研究科(研究院), 教授 (40215562)
• 研究分担者: 福本 敏 東北大学, 歯学研究科(研究院), 教授 (30264253) ; 江草 宏 東北大学, 歯学研究科(研究院), 教授 (30379078) ; 山田 聡 大阪大学, 歯学部附属病院, 講師 (40359849)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 16,510千円 (直接経費: 12,700千円、間接経費: 3,810千円); 2016年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2015年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2014年度: 9,620千円 (直接経費: 7,400千円、間接経費: 2,220千円)
• キーワード: マルファン症候群 / 結合組織疾患 / 細胞外マトリックス / 弾性線維 / 歯科疾患 / 生物製剤 / 解離性大動脈瘤 / 遺伝性疾患 / 歯学 / 再生医療 / トランスレーショナルリサーチ / バイオテクノロジー / 循環器 / 大動脈瘤 / 歯周病 / 創薬開発 / 分解酵素 / マウスモデル / 微細線維

研究成果の概要

マルファン症候群（MF）は、微細線維と呼ばれる弾性機能を司る細胞外マトリックス成分の機能不全を原因に致死性の解離性大動脈瘤を発症する致死性の結合組織疾患である。これまでMFの治療に関して、薬物療法と外科手術で正常の人なみに寿命を延長することが可能になったが、完全に抑制する事は出来ないため、再外科治療を余儀なくされる事が多い。
研究代表者はマルファン症候群の病態にADAMTSL6betaーADAMTS４の複合体によるversicanの破壊促進機構が関わり事を明らかにした。この結果より、マルファン症候群の治療薬としてADAMTS4の阻害薬が候補になることが示された。

研究成果

• [国際共同研究] Johns Hopkins Medicine/School of Medicine(米国)
• [雑誌論文] F-spondin negatively regulates dental follicle differentiation through the inhibition of TGF-beta activity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Orimoto A, Kurokawa M, Handa K, Ishikawa M, Nishida E, Aino M, Mitani A, Ogawa M, Tsuji T Saito M
  • 雑誌名: Arch Oral Biol 巻: 79 ページ: 7-13
  • DOI: 10.1016/j.archoralbio.2017.02.019
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Generation of heterozygous fibrillin-1 mutant cloned pigs from genome-edited foetal fibroblasts (2016)
  • 著者名/発表者名: Umeyama K, Watanabe K, Watanabe M, Horiuchi K, Nakano K, Kitashiro M, Matsunari H, Kimura T, Arima Y, Sampetrean O, Nagaya M, Saito M, Saya H, Kosaki K, Nagashima H & Matsumoto M
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6:24413 号: 1 ページ: 1-4
  • DOI: 10.1038/srep24413
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Interaction between Fibronectin and β1 Integrin is Essential for Tooth Development. (2015)
  • 著者名/発表者名: Saito, K., Fukumoto, E., Yamada, A., Yuasa, K., Yoshizaki, K., Iwamoto, T., Saito, M., Nakamura, T., and Fukumoto, S.
  • 雑誌名: PLOS one 巻: 10(4) 号: 4 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0121667
  • NAID: 120006872347
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Isolation and characterization of the human immature osteoblast culture systemf rom the alveolar bones of aged donors for bone regeneration therapy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Aino M, Nishida E, Fujieda Y, Orimoto A, Mitani A, Noguchi T, Makino H,
  • 雑誌名: Expert Opin Biol Ther. 巻: 14(12) 号: 12 ページ: 1731-1744
  • DOI: 10.1517/14712598.2014.960387
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional tooth restoration by next-generation bio-hybrid implant as a bio-hybrid artificail organ replacement therapy (2014)
  • 著者名/発表者名: M.Oshima, K.Nakajima, T.Inoue, T.Tsuji, et al
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 4 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1038/srep06044
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 多次元歯槽骨再生療法の実用化を目指したマイクロミニブタ細胞移植モデルの確立 (2017)
  • 著者名/発表者名: 半田慶介、齋藤正寛
  • 学会等名: 第16回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2017-03-09
• [学会発表] 歯周組織再生医療の開発と課題 (2017)
  • 著者名/発表者名: 齋藤正寛
  • 学会等名: 第16回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2017-03-07
  • 招待講演
• [学会発表] ADAMTSL6beta exacerbates tissue destruction of aortic aneurysm and dissection in Marfan syndrome mouse model through promotion of ADAMTS4 activity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Orimoto A, Murasawa Y, Isogai Z, Chijiiwa M, Mochizuki S, Imanaka- Yoshida K, Okada Y and Saito M,
  • 学会等名: ASMB2016
  • 発表場所: St. Petersburg, Florida, USA
  • 年月日: 2016-11-15
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Pannexin 3はWnt/β-cateninおよびp21 signalingを制御することで骨前駆細胞の増殖を抑制する (2016)
  • 著者名/発表者名: 石河 真幸、小林 洋子、折本 愛、半田 慶介、齋藤 正寛
  • 学会等名: 第145回保存学会日本歯科保存学会秋季学術大会
  • 発表場所: 松本
  • 年月日: 2016-10-28
• [学会発表] ADAMTSL6β accelerated ADAMTS4 activity to enhance DAA in MFS (2016)
  • 著者名/発表者名: Ai Orimoto, Masaharu Futagi, Masaki Ishikawa, Keisuke Handa, Masahiro Saito
  • 学会等名: IADR
  • 発表場所: Seoul, South Korea
  • 年月日: 2016-06-22
  • 国際学会
• [学会発表] 1.ADAMTSL6β exacerbates tissue destruction of aortic aneurysm and dissection in marfan syndrome mice model through the progression of ADAMTS4 activity. (2015)
  • 著者名/発表者名: Masaharu Futagi, Ai Orimoto, Masaki Ishikawa, Keisuke Handa, Masahiro Saito
  • 学会等名: ASCB
  • 発表場所: San Diego USA
  • 年月日: 2015-12-12
  • 国際学会
• [学会発表] 細胞外マトリックス再生を導く新規創薬の開発 ～歯からはじまり大動脈へ～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 齋藤正寛
  • 学会等名: 第13回日本再生歯科医学会学術大会・総会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2015-08-29
  • 招待講演
• [学会発表] 東北連携を基盤とした歯科再生医療の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 齋藤正寛
  • 学会等名: 臨床歯周病学会第33回年次大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2015-07-18
  • 招待講演
• [学会発表] ADAMTSL6βが誘導する微細線維形成によるマルファン症候群モデルマウスの大動脈瘤悪化機構の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 折本 愛、半田慶介、村澤祐介、磯貝 善蔵、齋藤正寛
  • 学会等名: 第47回日本結合組織学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-06-25
• [学会発表] 細胞外マトリックス補充療法による新規再生医療技術の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 齋藤正寛
  • 学会等名: 抗加齢学会第15回総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2015-05-29
• [学会発表] 微細線維の形成異常による大動脈瘤の炎症悪化機構の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤枝宜泰、安部翔大、折本愛、半田慶介、齋藤正寛
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2014-11-26
• [学会発表] 結合組織再生を目指した新規創薬の開発ー歯からはじまり大動脈へー (2014)
  • 著者名/発表者名: 齋藤正寛
  • 学会等名: 日本歯科保存学会秋期学術大会（第141回）
  • 発表場所: 山形市
  • 年月日: 2014-10-31
  • 招待講演
• [学会発表] Present state and progression of periodontal regeneration therapy (2014)
  • 著者名/発表者名: Saito, M
  • 学会等名: 7th WCPPM
  • 発表場所: Taopei, Taiwan
  • 年月日: 2014-10-02
  • 招待講演
• [学会発表] Abnormal microfibril induced by ADAMTSL6b exacerbates inflammatory response of aortic aneurysm. (2014)
  • 著者名/発表者名: Saito, M
  • 学会等名: 9th International Symposium on Marfan Syndrome and Related Disorders
  • 発表場所: Paris, France
  • 年月日: 2014-09-26
  • 招待講演
• [学会発表] Extracellular matrix administration therapy as a potential therapy for microfibril disorder. (2014)
  • 著者名/発表者名: Saito, M
  • 学会等名: 第46回日本結合組織学会第61回マトリックス研究会合同学術集会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2014-06-07
  • 招待講演
• [図書] 歯科再生・修復医療と材料 (2015)
  • 著者名/発表者名: 半田慶介、齋藤正寛
  • 出版者: シーエムシー出版
• [産業財産権] 歯槽骨由来の未分化骨芽細胞と歯槽骨由来の未分化骨芽細胞との複合物及びその利用 (2016)
  • 発明者名: 齋藤正寛、半田慶介、稲垣雅彦、北川全
  • 権利者名: 齋藤正寛、半田慶介、稲垣雅彦、北川全
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2016-01-19
• [学会・シンポジウム開催] American Society of Matrix Biology (2016)
  • 発表場所: St. Petersburg,Florida, USA
  • 年月日: 2016-11-13