新疾患概念「IgG4関連疾患」の病態解明に向けた自然免疫からの新戦略

• 研究課題/領域番号: 26293430
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 外科系歯学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 森山 雅文 九州大学, 歯学研究院, 助教 (20452774)
• 研究分担者: 中村 誠司 九州大学, 歯学研究院, 教授 (60189040) ; 中島 衡 福岡大学, 医学部, 教授 (70188960) ; 坪井 洋人 筑波大学, 医学医療系, 講師 (80580505)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 15,990千円 (直接経費: 12,300千円、間接経費: 3,690千円); 2017年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2016年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2015年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2014年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
• キーワード: IgG4関連疾患 / 自然免疫 / Toll様受容体 / IL-33 / マクロファージ / Toll 様受容体 / M2 マクロファージ / ミクリッツ病

研究成果の概要

本研究では自然免疫に重要な役割を果たす病原体センサーであるTLR7に注目し、huTLR7 Tg マウスを作製し、その表現型を検討した。その結果、huTLR7 TgはWTマウスと比較して臓器重量は有意な差は認めなかったが、唾液腺、膵臓、および肺におけるリンパ球浸潤と繊維化は有意に亢進していた。さらに、TLR7アゴニストによる刺激実験を行ったところ、huTLR7 TgマウスではIgG4-RDの好発部位である唾液腺と膵臓でリンパ球浸潤・線維化が亢進した。さらに、血清IgG1（ヒトのIgG4に相当）の上昇も認めることから、IgG4-RDモデルマウスへの応用が可能であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] The expansion in lymphoid organs of IL-4+ BATF+ T follicular helper cells is linked to IgG4 class switching in vivo (2018)
  • 著者名/発表者名: Maehara T, Mattoo H, Mahajan VS , Murphy SJH , Yuen GJ, Ishiguro N, Ohta M, Moriyama M, Saeki T, Yamamoto H, Yamauchi M, Daccache J, Kiyoshima T, Nakamura S, Stone JH, Pillai S.
  • 雑誌名: Life Science Alliance 巻: 印刷中 号: 1 ページ: e201800050-e201800050
  • DOI: 10.26508/lsa.201800050
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical practice guideline for Sj?gren’s syndrome 2017 (2018)
  • 著者名/発表者名: Sumida Takayuki、Azuma Naoto、Moriyama Masafumi、Takahashi Hiroyuki、Asashima Hiromitsu、Honda Fumika、Abe Saori、Ono Yuko、Hirota Tomoya、Hirata Shintaro、Tanaka Yoshiya、Shimizu Toshimasa、Nakamura Hideki、Kawakami Atsushi、Sano Hajime、Ogawa Yoko、Tsubota Kazuo、Ryo Koufuchi、Saito Ichiro、Tsuboi Hiroto
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 28 号: 3 ページ: 383-408
  • DOI: 10.1080/14397595.2018.1438093
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cytokine mixtures mimicking secretomes from mesenchymal stem cells improve medication-related osteonecrosis of the jaw in a rat model. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ogata K, Matsumura M, Moriyama M, Katagiri W, Hibi H and Nakamura S
  • 雑誌名: JBMR PLUS 巻: Vol2 (2) 号: 2 ページ: 69-80
  • DOI: 10.1002/jbm4.10013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] cDNA microarray analysis identifies NR4A2 as a novel molecule involved in the pathogenesis of Sjogren's syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Tsuboi H, Asashima H, Hirota T, Kondo Y, Moriyama M, Matsumoto, Nakamura S, Sumida T.
  • 雑誌名: Clinical & Experimental Immunology 巻: 190 号: 1 ページ: 96-109
  • DOI: 10.1111/cei.13000
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of performance of the 2016 ACR-EULAR classification criteria for primary Sjogren’s syndrome with other sets of criteria in Japanese patients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi H., Hagiwara S., Asashima H., Takahashi H., Harota T., Noma H., Umehara H., Kawakami A., Nakamura H., Sano H., Tsubota K., Ozawa Y., Takamura E., Saito I., Inoue H., Nakamura S., Moriyama M., Takeuchi T., Tanaka Y., Hirata S., Mimori T., Matsumoto I., Sumida T.
  • 雑誌名: Ann. Rheum. Dis. 巻: 3 号: 12 ページ: 2016-210758
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2016-210758
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Interleukin-33 produced by M2 macrophages and other immune cells contributes to Th2 immune reaction of IgG4-related disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Furukawa S, Moriyama M, Miyake K, Nakashima H, Tanaka A, Maehara T, Iizuka-Koga M, Tsuboi H, Hayashida JN, Ishiguro N, Yamauchi M, Sumida T, Nakamura S
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 42413-42413
  • DOI: 10.1038/srep42413
  • NAID: 120007135019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Th1/Th2 Immune Balance and Other T Helper Subsets in IgG4-Related Disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Moriyama M, Nakamura S.
  • 雑誌名: Curr Top Microbiol Immunol 巻: 401 ページ: 75-83
  • DOI: 10.1007/82_2016_40
  • ISBN: 9783319525419, 9783319525426
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lesional CD4+ IFN-γ+ cytotoxic T lymphocytes in IgG4-related dacryoadenitis and sialoadenitis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Maehara T, Mattoo H, Ohta M, Mahajan VS, Moriyama M, Yamauchi M, Drijvers J, Nakamura S, Stone JH, Pillai SS.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis 巻: 76(2) 号: 2 ページ: 377-385
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2016-209139
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] DNA microarray analysis of submandibular glands in IgG4-related disease indicates a role for MARCO and other innate immune related proteins (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohta M, Moriyama M, Maehara T, Gion Y, Furukawa S, Tanaka A, Hayashida JN, Yamauchi M, Ishiguro N, Mikami Y, Tsuboi H, Iizuka-Koga M, Kawano S, Sato Y, Kiyoshima T, Sumida T, Nakamura S.
  • 雑誌名: Medicine 巻: 97 号: 7 ページ: e2853-e2853
  • DOI: 10.1097/md.0000000000002853
  • NAID: 120007135530
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The diagnostic utility of labial salivary gland biopsy in IgG4-related disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Moriyama M, Ohta M, Furukawa S, Mikami Y, Tanaka A, Maehara T, Yamauchi M, Ishiguro N, Hayashida JN, Kawano S, Ohyama Y, Kiyoshima T, Nakamura S.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 3 号: 5 ページ: 1-5
  • DOI: 10.3109/14397595.2016.1148225
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] IgG4関連疾患の病態形成おける自然免疫の関与 －特にM2マクロファージに注目して－ (2016)
  • 著者名/発表者名: 森山 雅文
  • 雑誌名: アレルギーの臨床 巻: 36 ページ: 1273-1277
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Saliva as a potential tool for diagnosis of dry mouth including Sjogren's syndrome. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohyama K, Moriyama M et al.
  • 雑誌名: Oral Dis 巻: 21(2) 号: 2 ページ: 224-231
  • DOI: 10.1111/odi.12252
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of marginal zone B cell lymphoma mimicking IgG4-related dacryoadenitis and sialoadenitis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohta M, Moriyama M, Goto Y, Kawano S, Tanaka A, Maehara T, Furukawa S, J Hayashida JN, Kiyoshima T, Shimizu M, Arinobu Y, Nakamura S.
  • 雑誌名: World J Surg Oncol 巻: 13 号: 1 ページ: 67-67
  • DOI: 10.1186/s12957-015-0459-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of mantle cell lymphoma presenting as IgG4-related dacryoadenitis and sialoadenitis, so-called Mikulicz's disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Y, Moriyama M, M Takashi, Goto Y, Kawano S, Ohta M, Tanaka A, Furukawa S, Hayashida JN, Kiyoshima T, Shimizu M, Chikui T, Nakamura S.
  • 雑誌名: World J Surg Oncol 巻: 13 号: 1 ページ: 225-225
  • DOI: 10.1186/s12957-015-0644-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effectiveness of imaging modalities for screening IgG4-related dacryoadenitis and sialadenitis (Mikulicz’s disease) and for differentiating it from Sjögren’s syndrome (SS), with an emphasis on sonography. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimizu M, Okamura K, Kise Y, Takeshita Y, Furuhashi H, Weerawanich W, Moriyama M, Ohyama Y, Furukawa S, Nakamura S, Yoshiura K
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther 巻: 17 号: 1 ページ: 223-223
  • DOI: 10.1186/s13075-015-0751-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical relevance of Kuttner tumour and IgG4-related dacryoadenitis and sialoadenitis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Furukawa S1, Moriyama M, Kawano S, Tanaka A, Maehara T, Hayashida JN, Goto Y, Kiyoshima T, Shiratsuchi H, Ohyama Y, Ohta M, Imabayashi Y, Nakamura S.
  • 雑誌名: Oral Dis 巻: 21(2) 号: 2 ページ: 257-62
  • DOI: 10.1111/odi.12259
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Preferential M2 macrophages contribute to fibrosis in IgG4-related dacryoadenitis and sialoadenitis, so-called Mikulicz’s disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Furukawa S, Moriyama M, Tanaka A, Maehara T, Tsuboi H, Iizuka M, Hayashida JN, Ohta M, Saeki T, Notohara K, Nakamura S.
  • 雑誌名: Clinical Immnology 巻: 156 号: 1 ページ: 9-18
  • DOI: 10.1016/j.clim.2014.10.008
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] DNA microarray analysis of labial salivary glands in IgG4-related disease. Comparison with Sjögren’s syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi H, Nakai Y, Iizuka1 M, Asashima H, Hagiya C, Tsuzuki S, Hirota T, Miki H, Hagiwara S, Kondo Y, Tanaka A, Moriyama M, Matsumoto I, Nakamura S, Yoshihara T, Abe K, Sumida T.
  • 雑誌名: Arthritis and Rheumatology 巻: 66 号: 10 ページ: 2892-2899
  • DOI: 10.1002/art.38748
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The diagnostic utility of biopsies from the submandibular and labial salivary glands in IgG4-related dacryoadenitis and sialoadenitis, so-called Mikulicz’s disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Moriyama M, Furukawa S, Kawano S, Goto Y, Kiyoshima T, Tanaka A, Maehara T, Hayashida JN, Ohta M, Nakamura S
  • 雑誌名: Int J Oral Maxillofac Surg 巻: 43 号: 10 ページ: 1276-1281
  • DOI: 10.1016/j.ijom.2014.06.014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] T helper subsets in Sjogren’s syndrome and IgG4-related dacryoadenitis and sialoadenitis: A critical review. (2013)
  • 著者名/発表者名: Moriyama M, et al.
  • 雑誌名: J Autoimmun. 巻: in press ページ: 81-88
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2013.07.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] TLR7を標的としたIgG4関連疾患モデルマウスの検証 (2018)
  • 著者名/発表者名: 石黒乃理子、森山雅文、古庄克宏、祇園由佳、田中昭彦、前原隆、古川祥子、太田美穂、 坂本瑞樹、鎮守晃、望月敬太、宗村龍祐、林田淳之將、佐藤康晴、三宅健介、中村誠司
  • 学会等名: IgG4研究会
• [学会発表] IgG4関連疾患の世界トップレベル IgG4関連疾患の病因 -免疫学的アプローチ- (2016)
  • 著者名/発表者名: 森山 雅文、田中 昭彦、前原 隆、古川 祥子、太田 美穂、石黒 乃理子、中村 誠司
  • 学会等名: 第31回日本臨床リウマチ学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-10-30
  • 招待講演
• [学会発表] Diagnostic utility of labial salivary gland biopsy in IgG4-related disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Moriyama M, Tanaka A, Ohta M, Furukawa S, Maehara T, Yamauchi M, Ishiguro N, Hayashida JN, Nakamura S
  • 学会等名: The Annual Meeting of American Academy of Oral Medicine (AAOM) 2016
  • 発表場所: Atlanta, USA
  • 年月日: 2016-04-07
  • 国際学会
• [学会発表] Management of Xerostomia ~focus on M3 muscarinic receptor agonist~ (2015)
  • 著者名/発表者名: Masafumi Moriyama
  • 学会等名: The 63rd Annual Meeting of Japanese for Dental Research
  • 発表場所: Fukuoka
  • 年月日: 2015-10-30
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] IgG4関連疾患の診断における口唇腺生検の有用性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 森山 雅文、太田 美穂、古川 祥子、三上 友理恵、山内 昌樹、石黒 乃理子、川野 真太郎、大山 順子、清島 保、中村 誠司
  • 学会等名: 第60回 日本口腔外科学会総会・学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] IgG4関連疾患の唾液腺病変 ～病態形成に関わるTh細胞の活性化機構～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 森山 雅文、田中 昭彦、前原 隆、古川 祥子、太田美穂、中村 誠司
  • 学会等名: 第25回日本口腔内科学会学術大会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-09-18
  • 招待講演
• [学会発表] シェーグレン症候群：診療ガイドラインについて 口腔病変の診断と治療 (2015)
  • 著者名/発表者名: 森山 雅文、田中 昭彦、前原 隆、古川 祥子、太田美穂、中村 誠司
  • 学会等名: 第24回日本シェーグレン症候群学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-09-18
  • 招待講演
• [学会発表] 当科における口腔乾燥症の診断とマネージメント － M3型ムスカリン受容体アゴニストによるドライマウス治療 － (2015)
  • 著者名/発表者名: 森山 雅文
  • 学会等名: Salivary gland disease ~Summer Seminar in Tenjin~
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2015-07-09
  • 招待講演
• [学会発表] シェーグレン症候群の病態形成におけるＴ細胞サブセットの関与 (2015)
  • 著者名/発表者名: 森山 雅文、古川 祥子、田中 昭彦、前原 隆、太田 美穂、山内 昌樹、林田 淳之將、中村 誠司
  • 学会等名: 第59回 日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-04-23
  • 招待講演
• [学会発表] IL-33 produced by macrophages promote the pathogenesis of IgG4-related disease (2015)
  • 著者名/発表者名: S. Furukawa, M. Moriyama, A.Tanaka, T. Maehara, J.-N. Hayashida, M. Ohta, M. Yamauchi and S. Nakamura.
  • 学会等名: International Association for Dental Research
  • 発表場所: 米国、ボストン
  • 年月日: 2015-03-12
  • 招待講演
• [学会発表] IgG4 関連涙腺・唾液腺の疾患概念と免疫学的特徴 (2014)
  • 著者名/発表者名: 森山 雅文、田中 昭彦、前原 隆、古川 祥子、中村 誠司
  • 学会等名: 第24回 日本口腔内科学会・第27回 日本口腔診断学会 合同学術大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-09-20
  • 招待講演
• [学会発表] Küttner 腫瘍と IgG4 関連涙腺・唾液腺炎の臨床的意義 (2014)
  • 著者名/発表者名: 古川 祥子、森山 雅文、川野 真太郎、田中 昭彦、前原 隆、林田 淳之介、後藤 雄一、大山 順子、太田 美穂、中村 誠司
  • 学会等名: 第23回日本シェーグレン症候群学会学術集会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2014-09-14
• [学会発表] IgG4 関連疾患の病態形成におけるTh 細胞および自然免疫細胞の関与 (2014)
  • 著者名/発表者名: 森山 雅文、田中 昭彦、前原 隆、古川 祥子、太田 美穂、中村 誠司
  • 学会等名: 第55回 日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-05-21
  • 招待講演
• [図書] 臨床免疫・アレルギー科 「IgG4関連疾患の病態形成における自然免疫活性化機構」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 森山雅文、中村誠司
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] ドライシンドロームの基礎と臨床 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中元 雅史、森山 雅文、石原 宏、中尾 光善
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 分子リウマチ治療 (2016)
  • 著者名/発表者名: 森山 雅文
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 先端医学社
• [図書] IgG4-Related Kidney Disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Moriyama M, Nakamura S
  • 総ページ数: 12
  • 出版者: Springer
• [図書] IgG4関連疾患 実践的臨床から病因へ (2015)
  • 著者名/発表者名: Th2細胞・制御性T細胞とIgG4関連疾患 (1)
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 前田書店
• [図書] 臨床医必読 最新IgG4関連疾患 (2015)
  • 著者名/発表者名: 3. 唾液腺病変
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 見逃すと怖い膠原病 Q&A100 (2014)
  • 著者名/発表者名: 森山 雅文
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 「臨床放射線 第59巻第8号 8月号」、ミクリッツ病／IgG4関連疾患とシェーグレン症候群の新しい理解 (2014)
  • 著者名/発表者名: 森山 雅文、中村 誠司
  • 総ページ数: 11
  • 出版者: 金原出版株式会社
• [図書] 「IgG4-related disease」、<Imaging> Salivary glands in Mikulicz’s disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Moriyama M, Nakamura S
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: Springer社