遺伝性疾患における発現変異タンパク質の分子動力学シミュレーションによる評価

• 研究課題/領域番号: 26330331
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生命・健康・医療情報学
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 椎名 政昭 横浜市立大学, 医学部, 助教 (30347299)
• 研究分担者: 緒方 一博 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (90260330)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2016年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2015年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2014年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 分子動力学 / 構造生物学 / 分子遺伝学 / 分子構造解析 / 遺伝性疾患 / X線結晶構造解析

研究成果の概要

構造生物学を分子遺伝学に応用し、遺伝性疾患の発症機構を解明することを目指ざした。国内外の遺伝学研究室によって遺伝性疾患の原因として新たに同定された遺伝子変異がタンパク質構造に与える影響について、ホモロジーモデリングによる分子モデル構築や自由エネルギー計算などの静的な解析に加え、分子動力学計算(MD)による動的な解析により調べた。その結果、静的な解析だけでは捉えることができなかった、NUP107遺伝子の変異による分子構造への影響について、MDを併用することで明らかにし、遺伝学研究におけるMDの有用性を示した。

研究成果

• [雑誌論文] A novel GFI1B mutation at the first zinc finger domain causes congenital macrothrombocytopenia (2017)
  • 著者名/発表者名: Uchiyama Y, Ogawa Y, Kunishima S, Shiina M, Nakashima M, Yanagisawa K, Yokohama A, Imagawa E, Miyatake S, Mizuguchi T, Takata A, Miyake N, Ogata K, Handa H, Matsumoto N
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 843-847
  • DOI: 10.1111/bjh.14710
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Molecular mechanisms of cooperative binding of transcription factors Runx1-CBFβ-Ets1 on the TCRα gene enhancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Kasahara K, Shiina M, Fukuda I, Ogata K, Nakamura H
  • 雑誌名: PloS One 巻: 12 号: 2 ページ: e0172654-e0172654
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0172654
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Biallelic mutations in the 3' exonuclease TOE1 cause pontocerebellar hypoplasia and uncover a role in snRNA processing (2017)
  • 著者名/発表者名: Lardelli RM, Schaffer AE, Eggens VR, ... Matsumoto N, Muramatsu K, Saitsu H, Shiina M, Ogata K, Foulds N, Dobyns WB, Chi NC, Traver D, Spaccini L, Bova SM, Gabriel SB, Gunel M, Valente EM, Nassogne MC, Bennett EJ, Yeo GW, Baas F, Lykke-Andersen J, Gleeson JG
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 49 号: 3 ページ: 457-464
  • DOI: 10.1038/ng.3762
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] PARS2 and NARS2 mutations in infantile-onset neurodegenerative disorder (2017)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi T, Nakashima M, Kato M, Yamada K, Okanishi T, Ekhilevitch N, Mandel H, Eran A, Toyono M, Sawaishi Y, Motoi H, Shiina M, Ogata K, Miyatake S, Miyake N, Saitsu H, Matsumoto N
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 62 号: 5 ページ: 525-529
  • DOI: 10.1038/jhg.2016.163
  • NAID: 40021210259
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Biallelic mutations in MYPN, encoding Myopalladin, are associated with childhood-onset, slowly progressive nemaline myopathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyatake S, Mitsuhashi S, Hayashi YK, Purevjav E, Nishikawa A, Koshimizu E, Suzuki M, Yatabe K, Tanaka Y, Ogata K, Kuru S, Shiina M, Tsurusaki Y, Nakashima M, Mizuguchi T, Miyake N, Saitsu H, Ogata K, Kawai M, Towbin J, Nonaka I, Nishino I, Matsumoto N
  • 雑誌名: American Journal of Human Genetics 巻: 100 号: 1 ページ: 169-178
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2016.11.017
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Distal arthrogryposis with variable clinical expression caused by TNNI2 mutation (2017)
  • 著者名/発表者名: Culic V, Miyake N, Jankovic S, Petrovic D, Simunovic M, Dapic T, Shiina M, Ogata K, Matsumoto N
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 3 号: 1 ページ: 16035-16035
  • DOI: 10.1038/hgv.2016.35
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The first report of Japanese patients with asparagine synthetase deficiency (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, Endo W, Ohnishi H, Kubota K, Kawamoto N, Inui T, Imamura A, Takanashi JI, Shiina M, Saitsu H, Ogata K, Matsumoto N, Haginoya K, Fukao T
  • 雑誌名: Brain Development 巻: 39 号: 3 ページ: 236-242
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2016.09.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biallelic TBCD mutations cause early-onset neurodegenerative encephalopathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyake N, Fukai R, Ohba C, ... Shiina M, Ogata K, Okuno-Yuguchi J, Fueki N, Ogiso Y, Suzumura H, Watabe Y, Imataka G, Leong HY, Fattal-Valevski A, Kramer U, Miyatake S, Kato M, Okamoto N, Sato Y, Mitsuhashi S, Nishino I, Kaneko N, Nishiyama A, Tamura T, Mizuguchi T, Nakashima M, Tanaka F, Saitsu H, Matsumoto N
  • 雑誌名: American Journal of Human Genetics 巻: 99 号: 4 ページ: 950-961
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2016.08.005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Phenotypic spectrum of GNAO1 variants: Epileptic encephalopathy to involuntary movements with severe developmental delay (2016)
  • 著者名/発表者名: Saitsu H, Fukai R, Ben-Zeev B, Sakai Y, Mimaki M, Okamoto N, Suzuki Y, Monden Y, Saito H, Tziperman B, Torio M, Akamine S, Takahashi N, Osaka H, Yamagata T, Nakamura K, Tsurusaki Y, Nakashima M, Miyake N, Shiina M, Ogata K, Matsumoto N
  • 雑誌名: Eur J Hum Genet 巻: 24 号: 1 ページ: 129
  • DOI: 10.1038/ejhg.2015.92
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/06a45aed-f2e5-424a-b8d1-3e9a6923fdc5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Biallelic mutations in nuclear pore complex subunit NUP107 cause early-childhood-onset steroid-resistant nephrotic syndrome (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyake N, Tsukaguchi H, Koshimizu E, Shono A, Matsunaga S, Shiina M, Mimura Y, Imamura S, Hirose T, Okudela K, Nozu K, Akioka Y, Hattori M, Yoshikawa N, Kitamura A, Cheong HI, Kagami S, Yamashita M, Fujita A, Miyatake S, Tsurusaki Y, Nakashima M, Saitsu H, Ohashi K, Imamoto N, Ryo A, Ogata K, Iijima K, Matsumoto N
  • 雑誌名: Am J Hum Genet 巻: 97(4) 号: 4 ページ: 555-566
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2015.08.013
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of HOXD4 Mutations in Spinal Extradural Arachnoid Cyst (2015)
  • 著者名/発表者名: Ogura Y, Miyake N, Kou I, Iida A, Nakajima M, Takeda K, Fujibayashi S, Shiina M, Okada E, Toyama Y, Iwanami A, Ishii K, Ogata K, Asahara H, Matsumoto N, Nakamura M, Matsumoto M, Ikegawa S
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10(11) 号: 11 ページ: e0142126-e0142126
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0142126
  • NAID: 120005763410
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Short-lasting unilateral neuralgiform headache attacks with ispilateral facial flushing is a new variant of paroxysmal extreme pain disorder (2015)
  • 著者名/発表者名: Imai N, Miyake N, Saito Y, Kobayashi E, Ikawa M, Manaka S, Shiina M, Ogata K, Matsumoto N
  • 雑誌名: J Headache Pain 巻: 16(1) 号: 1 ページ: 519-519
  • DOI: 10.1186/s10194-015-0519-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel allosteric mechanism on protein-DNA interactions underlying the phosphorylation-dependent regulation of Ets1 target gene expressions (2015)
  • 著者名/発表者名: Shiina M, Hamada K, Inoue-Bungo T, Shimamura M, Uchiyama A, Baba S, Sato K, Yamamoto M, Ogata K
  • 雑誌名: J Mol Biol 巻: 427(8) 号: 8 ページ: 1655-1669
  • DOI: 10.1016/j.jmb.2014.07.020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Somatic Mutations in the MTOR gene cause focal cortical dysplasia type IIb (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakashima M, Saitsu H, Takei N, Tohyama J, Kato M, Kitaura H, Shiina M, Shirozu H, Masuda H, Watanabe K, Ohba C, Tsurusaki Y, Miyake N, Zheng Y, Sato T, Takebayashi H, Ogata K, Kameyama S, Kakita A, Matsumoto N
  • 雑誌名: Ann. Neurol. 巻: 78 号: 3 ページ: 375-386
  • DOI: 10.1002/ana.24444
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] GRIN1 mutations cause encephalopathy with infantile-onset epilepsy, and hyperkinetic and stereotyped movement disorders (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohba C, Shiina M, Tohyama J, Haginoya K, Lerman-Sagie T, Okamoto N, Blumkin L, Lev D, Mukaida S, Nozaki F, Uematsu M, Onuma A, Kodera H, Nakashima M, Tsurusaki Y, Miyake N, Tanaka F, Kato M, Ogata K, Saitsu H, Matsumoto N
  • 雑誌名: Epilepsia 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 841-848
  • DOI: 10.1111/epi.12987
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Novel compound heterozygous LIAS mutations cause glycine encephalopathy (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsurusaki Y, Tanaka R, Shimada S, Shimojima K, Shiina M, Nakashima M, Saitsu H, Miyake N, Ogata K, Yamamoto T, Matsumoto N
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 60(10) 号: 10 ページ: 631-635
  • DOI: 10.1038/jhg.2015.72
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] De novo DNM1 mutations in two cases of epileptic encephalopathy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakashima M, Kouga T, Lourenço CM, Shiina M, Goto T, Tsurusaki Y, Miyatake S, Miyake N, Saitsu H, Ogata K, Osaka H, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Epilepsia 巻: Epub 2015 Nov 27. 号: 1
  • DOI: 10.1111/epi.13257
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] De novo SOX11 mutations cause Coffin-Siris syndrome (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsurusaki Y, Ohashi H, Phadke S, Koshimizu E, Kou I, Shiina M, Suzuki T, Okamoto N, Imamura S, Yamashita M, Watanabe S, Yoshiura K-i, Kodera H, Miyatake S, Nakashima N, Saitsu H, Ogata K, Ikegawa S, Miyake N, and Matsumoto N.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 5 号: 1 ページ: 4011-4011
  • DOI: 10.1038/ncomms5011
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Expanding the phenotypic spectrum of TUBB4A-associated (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyatake S, Osaka H, Shiina M, Sasaki M, Takanashi J, Haginoya K, Wada T,
  • 雑誌名: Neurology 巻: 82(24) 号: 24 ページ: 2230-7
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000000535
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A hemizygous GYG2 mutation and Leigh syndrome: a possible link? (2014)
  • 著者名/発表者名: Imagawa E, Osaka H, Yamashita A, Shiina M, Takahashi E, Sugie H, Nakashima M, Tsurusaki Y, Saitsu H, Ogata K, Matsumoto N, Miyake N.
  • 雑誌名: Hum Genet. 巻: 133(2 号: 2 ページ: 225-34
  • DOI: 10.1007/s00439-013-1372-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Late-onset spastic ataxia phenotype in a patient with a homozygous DDHD2 mutation (2014)
  • 著者名/発表者名: Doi H, Ushiyama M, Baba T, Tani K, Shiina M, Ogata K, Miyatake S, Yuzawa YF, Tsuji S, Nakashima M, Tsurusaki Y, Miyake N, Saitsu H, Ikeda S, Tanaka F, Matsumoto N, Yoshida K
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 4 号: 1 ページ: 7132-7132
  • DOI: 10.1038/srep07132
  • NAID: 120007100602
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Crystallization of the Ets1-Runx1-CBFβ-DNA complex formed on the TCRα gene enhancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Shiina M, Hamada K, Inoue-Bungo T, Shimamura M, Baba S, Sato K, Ogata K
  • 雑誌名: Acta Crystallogr F Struct Biol Commun 巻: 70 号: 10 ページ: 1380-1384
  • DOI: 10.1107/s2053230x14018470
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Search for anti-leukemic drugs targeting the transcription factor Runx1 by INTENDD (2017)
  • 著者名/発表者名: Shiina M, Baba S, Uchiyama A, Okada C, Tanaka T, Ikeda K, Kawakita S, Matsuzaki T, Komatsu H, Hosoda M, Ogata K
  • 学会等名: The 137th Annual Meeting of the Pharmaceutical Society of Japan, 3rd International Symposium for Medicinal Sciences
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2017-03-24
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] パートナー因子によるEts1のコンフォーメーション分布の変化と活性制御機構の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 内山晃子，椎名政昭，浜田恵輔，馬場しほ，岡田千佳子，鈴木香絵，佐藤 光，緒方一博
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] 転写因子Ets1の天然変性領域のリン酸化によるDNA結合制御機構の速度論的解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 椎名政昭，笠原浩太，肥後順一，馬場しほ，内山晃子，岡田千佳子，浜田恵輔，佐藤 光，中村春木，緒方一博
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-03
• [学会発表] Molecular behavior of a higher-order complex of multiple transcription factors on enhancer site upon phosphorylation (2016)
  • 著者名/発表者名: Ogata K, Shiina M, Kasahara K, Higo J, Hamada K, Nakamura H
  • 学会等名: 6th International Conference on Structural Biology (Structural Biology 2016)
  • 発表場所: New Orleans (Hilton New Orleans Airport Hotel), USA
  • 年月日: 2016-08-22
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Molecular mechanism for modulation of a multiple transcription factor complex formed on enhancer site up on phosphorylation (2016)
  • 著者名/発表者名: Ogata K, Shiina M, Kasahara K, Higo J, Hamada K, Nakamura H
  • 学会等名: 5th International Conference and Exhibition on Metabolomics
  • 発表場所: Hyatt Regency Osaka（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2016-05-16
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Ets1とRunx1のエンハンサー上での立体的な位置関係と協調性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 内山晃子，椎名政昭，浜田恵輔，豊後泰子，嶋村麻利子，緒方一博
  • 学会等名: BMB2015（第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会 合同大会）
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市中央区）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Kinetic characterization of a DNA binding activity of the transcription factor Ets1 and its regulation by phosphorylation in an intrinsically disordered region (2015)
  • 著者名/発表者名: Shiina M, Kasahara K, Higo J, Baba S, Hamada K, Uchiyama A, Suzuki K, Sato K, Nakamura H, Ogata K
  • 学会等名: BMB2015（第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会 合同大会）
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市中央区）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 分子構造に基づく転写因子Nuclear factor (erythroid-derived2)-like2(Nrf2)の抗酸化剤応答配列認識機構の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木香絵，椎名政昭，浜田恵輔，石川涼平，金井達哉，豊後泰子，岡田千佳子，馬場しほ，鈴木隆史，太田 力，山本雅之，緒方一博
  • 学会等名: BMB2015（第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会 合同大会）
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市中央区）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Kinetic characterization of a DNA binding activity of the transcription factor Ets1 and its regulation by phosphorylation at an intrinsically disordered region (2014)
  • 著者名/発表者名: Shiina M, Hamada K, Bungo-Inoue T, Shimamura M, Uchiyama A, Baba S, Sato K, Suzuki K, Yamamoto M, Ogata K
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 (神奈川県・横浜市)
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] Orientation of Ets1 and Runx1 binding sites on enhancers and their cooperative regulation (2014)
  • 著者名/発表者名: Uchiyama A, Shiina M, Hamada K, Bungo T, Shimamura M, Ogata K
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 (神奈川県・横浜市)
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] Regulation of DNA binding of Ets1 by phosphorylation in an intrinsic disordered region (2014)
  • 著者名/発表者名: 椎名政昭，浜田恵輔，井上－豊後泰子，嶋村麻利子，馬場しほ，内山晃子，鈴木香絵，タヒロフ タヒール，緒方一博
  • 学会等名: 第14回日本蛋白質科学会年会
  • 発表場所: ワークピア横浜 (神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2014-06-25 – 2014-06-27
  • 招待講演
• [図書] 見てわかる構造生命科学 生命科学研究へのタンパク質構造の利用 中村春木編 (2014)
  • 著者名/発表者名: 椎名政昭，緒方一博
  • 総ページ数: 28
  • 出版者: 化学同人
• [備考] 横浜市立大学大学院医学研究科生化学教室ホームページ
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~seika/index.html
• [備考] 横浜市立大学大学院医学研究科生化学
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~seika/index.html