水素分子の糖尿病改善効果と遺伝子発現誘導における作用機序の解明

• 研究課題/領域番号: 26350129
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 食生活学
• 研究機関: 日本医科大学
• 研究代表者: 上村 尚美 日本医科大学, 先端医学研究所, 准教授 (60283800)
• 連携研究者: 太田 成男 日本医科大学, 大学院医学研究科, 准授 (00125832) ; ウォルフ アレクサンダー 日本医科大学, 先端医学研究所, 講師 (20434136) ; 井内 勝哉 日本医科大学, 先端医学研究所, 助教 (40553847)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 酸化ストレス / 糖尿病 / 抗酸化剤 / 肝臓

研究成果の概要

糖尿病モデルマウスにおいて、水素分子の長期投与により糖尿病や肥満が改善し、糖尿病や肥満の抑制因子であるFGF21の遺伝子発現が肝臓で増加することをこれまでの研究で報告した。本研究では、水素分子の投与期間を短くして効果が現れるより前の段階において遺伝子発現の変化をマイクロアレイにより網羅的解析を行い、水素分子による遺伝子発現誘導のメカニズムを解析した。その結果、水素分子は、PGC-1αの遺伝子発現を誘導することによってFGF21、脂肪酸、およびステロイド代謝関連遺伝子の発現調節をしているPPARαパスウェイを活性化し、糖尿病や肥満の改善につながる効果を発揮することが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] The histone 3 lysine 9 methyltransferase inhibitor chaetocin improves prognosis in a rat model of high salt diet-induced heart failure (2017)
  • 著者名/発表者名: Ono T, Kamimura N, Matsuhashi T, Nagai T, Nishiyama T, Endo J, Hishiki T, Nakanishi T, Shimizu N, Tanaka H, Ohta S, Suematsu M, Ieda M, Sano M, Fukuda K, Kaneda R
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 39752-39752
  • DOI: 10.1038/srep39752
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cisplatin selects short forms of the mitochondrial DNA OriB variant (16184-16193 poly-cytosine tract), which confer resistance to cisplatin. (2017)
  • 著者名/発表者名: Amo T, Kamimura N, Asano H, Asoh S, Ohta S.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 46240-46240
  • DOI: 10.1038/srep46240
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular hydrogen regulates gene expression by modifying the free radical chain reaction-dependent generation of oxidized phospholipid mediators. (2016)
  • 著者名/発表者名: Iuchi K, Imoto A, Kamimura N, Nishimaki K, Ichimiya H, Yokota T, Ohta S.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 18971-18971
  • DOI: 10.1038/srep18971
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Molecular hydrogen stimulates the gene expression of transcriptional coactivator PGC-1α to enhance fatty acid metabolism. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kamimur K, Ichimiya H, Iuchi K, Ohta S
  • 雑誌名: npj Aging and Mechanism of Disease 巻: 2 号: 1 ページ: 16008-16008
  • DOI: 10.1038/npjamd.2016.8
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Response to Letter Regarding Article, "Hydrogen Inhalation During Normoxic Resuscitation Improves Neurological Outcome in a Rat Model of Cardiac Arrest Independently of Targeted Temperature Management". (2015)
  • 著者名/発表者名: Hayashida K, Sano M, Kamimura N, Yokota T, Suzuki M, Ohta S, Fukuda K, Hori S.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 132 号: 11
  • DOI: 10.1161/circulationaha.115.016785
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protective effect of molecular hydrogen against oxidative stress caused by peroxynitrite derived from nitric oxide in rat retina (2015)
  • 著者名/発表者名: Yokota T, Kamimura N, Igarashi T, Takahashi H, Ohta S, Oharazawa H.
  • 雑誌名: Clin Experiment Ophthalmol. 巻: ー 号: 6 ページ: 568-577
  • DOI: 10.1111/ceo.12525
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Intravenous transplantation of bone marrow-derived mononuclear cells prevents memory impairment in transgenic mouse models of Alzheimer's disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kanamaru T, Kamimura N, Yokota T, Nishimaki K, Iuchi K, Lee H, Takami S, Akashiba H, Shitaka Y, Ueda M, Katsura K, Kimura K, Ohta S.
  • 雑誌名: Brain Res. 巻: 1605 ページ: 49-58
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2015.02.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oxidative stress accelerates amyloid deposition and memory impairment in a double-transgenic mouse model of Alzheimer's disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Kanamaru T, Kamimura N, Yokota T, Iuchi K, Nishimaki K, Takami S, Akashiba H, Shitaka Y, Katsura K, Kimura K, Ohta S.
  • 雑誌名: Neurosci Lett. 巻: 587 ページ: 126-131
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hydrogen Inhalation During Normoxic Resuscitation Improves Neurological Outcome in a Rat Model of Cardiac Arrest Independently of Targeted Temperature Management (2014)
  • 著者名/発表者名: Kei Hayashida, Motoaki Sano, Naomi Kamimura, Takashi Yokota, Masaru Suzuki, Shigeo Ohta, Keiichi Fukuda, Shingo Hori
  • 雑誌名: Circulation 巻: 130 号: 24 ページ: 2173-80
  • DOI: 10.1161/circulationaha.114.011848
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inhibition of endothelial p53 improves metabolic abnormalities related to dietary obesity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama M, Okada S, Nakagomi A, Moriya J, Shimizu I, Nojima A, Yoshida Y, Ichimiya H, Kamimura N, Kobayashi Y, Ohta S, Fruttiger M, Lozano G, Minamino T.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 7 号: 5 ページ: 1691-1703
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2014.04.046
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Real-Time Monitoring of Oxidative Stress in Live Mouse Skin (2014)
  • 著者名/発表者名: Wolf AM, Nishimaki K, Kamimura N, Ohta S
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 34(6) 号: 6 ページ: 1701-1709
  • DOI: 10.1038/jid.2013.428
  • 査読あり
• [学会発表] Molecular hydrogen induces expression of the PGC-1α gene, followed by stimulation of the PPARα pathway that regulates FGF21, and the fatty acid and steroid metabolism. (2017)
  • 著者名/発表者名: Naomi Kamimura, Harumi Ichimiya, Katsuya Iuchi, Shigeo Ohta
  • 学会等名: 第90回 日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール（長崎県・長崎市）
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] Anti-inflammatory and pro-cell death effects of oxidized arachidonic acid in RAW264.7 cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Katsuya Iuchi, Hyunjin Lee, Kiyomi Nishimaki, Harumi Ichimiya, Takashi Yokota, Naomi Kamimura & Shigeo Ohta
  • 学会等名: 第90回 日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール（長崎県・長崎市）
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] 糖尿病モデルマウスにおいて水素分子により誘導される脂肪酸代謝メカニズムの解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 上村尚美、一宮治美、井内勝哉、太田成男
  • 学会等名: 第39回 日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] 水素分子は多価不飽和脂肪酸のフリーラジカル連鎖反応に介入しジエン生成を抑制する (2016)
  • 著者名/発表者名: 西槙貴代美、井内勝哉、上村尚美、横田隆、太田成男
  • 学会等名: 第39回 日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] 水素水による脳機能維持効果と健康増進への展望 (2016)
  • 著者名/発表者名: 上村尚美、太田成男
  • 学会等名: 第71回 日本体力医学会
  • 発表場所: いわて県民情報交流センター（岩手県・盛岡市）
  • 年月日: 2016-09-23
• [学会発表] 水素分子は転写活性化コアクチベーターであるPGC-1α遺伝子の発現を誘導することにより脂肪酸代謝を高める (2016)
  • 著者名/発表者名: 上村尚美、一宮治美、井内勝哉、太田成男
  • 学会等名: 第6回 日本分子状水素医学生物学会年会
  • 発表場所: ワークピア横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-05-28
• [学会発表] 分子状水素はフリーラジカル連鎖反応に介入して酸化脂質メディエーターを改変することを介して遺伝子発現を制御する (2016)
  • 著者名/発表者名: 井内勝哉、井本明美、上村尚美、西槙貴代美、一宮治美、横田隆、太田成男
  • 学会等名: 第6回 日本分子状水素医学生物学会年会
  • 発表場所: ワークピア横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-05-28
• [学会発表] 糖尿病モデルマウスのin vivo 酸化還元状態の測定と分子状水素の効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 上村尚美、Alexander M Wolf、一宮治美、井内勝哉、西槙貴代美、横田隆、太田成男
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 糖尿病モデルマウスにおけるミトコンドリアのin vivo 酸化還元状態の測定と分子状水素の効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 上村尚美、Alexander M Wolf、一宮治美、井内勝哉、西槙貴代美、横田隆、太田成男
  • 学会等名: 日本ミトコンドリア学会
  • 発表場所: 福井
  • 年月日: 2015-11-19
• [学会発表] Molecular hydrogen improves obesity and diabetes by regulating hepatic gene expression and stimulating energy metabolism in db/db mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Naomi Kamimura, Kiyomi Nishimaki, Harumi Ichimiya, Shigeo Ohta
  • 学会等名: Aging, Biology of Gordon Research Conference
  • 発表場所: アメリカ
  • 年月日: 2015-07-19
  • 国際学会
• [学会発表] 水素分子は糖尿病モデルマウスにおいて肝臓での脂質代謝関連遺伝子発現を誘導し酸化ストレスを抑制し肥満を改善する (2015)
  • 著者名/発表者名: 上村 尚美
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [学会発表] Molecular hydrogen induces hepatic PGC-1a expression and reduces oxidative stress, improves obesity in db/db mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Naomi Kamimura
  • 学会等名: International meeting of mitochondrial pathology(EUROMIT)
  • 発表場所: Tampere Finland
  • 年月日: 2014-06-15 – 2014-06-19
• [備考] http://home.nms.ac.jp/ig/index.html