骨格筋不全におけるmitoNEETによるミトコンドリア機能制御の分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 26350879
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用健康科学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 絹川 真太郎 北海道大学, 医学研究科, 講師 (60399871)
• 研究分担者: 筒井 裕之 九州大学, 医学研究院, 教授 (70264017) ; 松島 将士 九州大学, 大学病院, 助教 (80552869) ; 横田 卓 北海道大学, 医学研究科, 助教 (90374321)
• 研究協力者: 降旗 高明 ; 高田 真吾
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2016年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: ミトコンドリア / 骨格筋不全 / 鉄代謝

研究成果の概要

複数の慢性疾患モデルにおいて、運動能力が低下し、骨格筋不全（骨格筋ミトコンドリア機能障害、骨格筋線維型変移）を呈し、mitoNEET発現の減少とともに、ミトコンドリア鉄容量が増加し、酸化ストレス産生が増加した。mitoNEET欠損マウスにおいて、ミトコンドリア鉄容量の増加、酸化ストレス亢進およびミトコンドリア形態・機能異常と同時に、運動能力が低下した。既知のミトコンドリアの鉄流出入に関わるタンパクに変化がなかった。タンパク相互作用の検討において、鉄代謝に関わる細胞質タンパク（X）とミトコンドリア内への物質を輸送する可能性があるミトコンドリア内膜タンパク（Y）とmitoNEETが結合した。

研究成果

• [雑誌論文] The novel heart-specific RING finger protein 207 is involved in energy metabolism in cardiomyocytes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mizushima, W., Takahashi , H., Watanabe, M., Kinugawa, S., Matsushima, S., Takada, S., Yokota, T., Furihata, T., Matsumoto, J., Tsuda, M., Chiba, I., Nagashima, S., Yanagi, S., Matsumoto, M., Nakayama, K.I., Tsutsui, H. and Hatakeyama, S.
  • 雑誌名: J. Mol. Cell. Cardiol. 巻: 100 ページ: 43-53
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2016.09.013
  • NAID: 120006360069
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Tyrosine kinase FYN negatively regulates NOX4 in cardiac remodeling. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsushima S, Kuroda J, Zhai P, Liu T, Ikeda S, Nagarajan N, Oka S, Yokota T, Kinugawa S, Hsu C, Li H , Tsutsui H, Sadoshima J.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 126 号: 9 ページ: 3403-3416
  • DOI: 10.1172/jci85624
  • NAID: 120006809287
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor improved exercise capacity and mitochondrial biogenesis in mice with heart failure via activation of GLP-1 receptor signaling. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takada S, Masaki Y, Kinugawa S, Matsumoto J, Furihata T, Mizushima W, Kadoguchi T, Fukushima A, Homma T, Takahashi M, Harashima S, Matsushima S, Yokota T, Tanaka S, Okita K, Tsutsui H
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 巻: 111 号: 4 ページ: 338-347
  • DOI: 10.1093/cvr/cvw182
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Direct renin inhibitor ameliorated insulin resistance by improving insulin signaling and oxidative stress in the skeletal muscle from post-infarct heart failure in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fukushima A, Kinugawa S, Takada S, Matsumoto J, Furihata T, Mizushima W, Tsuda M, Yokota T, Matsushima S, Okita K, Tsutsui H
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 779 ページ: 147-156
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2016.03.022
  • NAID: 120006219992
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Skeletal Muscle Abnormalities in Heart Failure (2015)
  • 著者名/発表者名: Kinugawa S, Takada S, Matsushima S, Okita K, Tsutsui H
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 56 号: 5 ページ: 475-484
  • DOI: 10.1536/ihj.15-108
  • NAID: 130005102118
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Curcumin ameliorates skeletal muscle atrophy in type I diabetic mice via inhibiting the protein ubiqutination (2015)
  • 著者名/発表者名: Ono T, Takada S, Kinugawa S, Tsutsui H
  • 雑誌名: Exp Physiol 巻: 100 号: 9 ページ: 1052-1063
  • DOI: 10.1113/ep085049
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] AST-120 ameliorates lowered exercise capacity and mitochondrial biogenesis in the skeletal muscle from mice with chronic kidney disease via reducing oxidative stress. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa M, Ishimori N, Takada S, Saito A, Kadoguchi T, Furihata T, Fukushima A, Matsushima S, Yokota T, Kinugawa S, Tsutsui H
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant. 巻: in press 号: 6 ページ: 182-188
  • DOI: 10.1093/ndt/gfv103
  • NAID: 120005743055
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low-intensity exercise under ischemic conditions enhances metabolic stress in patients with heart failure (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Kinugawa S, Takada S, Hirabayashi K, Yokota T, Matsushima S, Saito A, Okita K, Tsutsui H
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 201 ページ: 142-4
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2015.08.022
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Serum brain-derived neurotrophic factor level predicts adverse clinical outcomes in patients with heart failure (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukushima A, Kinugawa S, Homma T, Masaki Y, Furihata T, Yokota T, Matsushima S, Takada S, Kadoguchi T, Oba K, Okita K, Tsutsui H
  • 雑誌名: J Card Fail 巻: 21 号: 4 ページ: 300-306
  • DOI: 10.1016/j.cardfail.2015.01.003
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Angiotensin II can directly induce mitochondrial dysfunction, decrease oxidative fibre number and induce atrophy in mouse hindlimb skeletal muscle. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kadoguchi T, Kinugawa S, Takada S, Fukushima A, Furihata T, Homma T, Masaki Y, Mizushima W, Nishikawa M, Takahashi M, Yokota T, Matsushima S, Okita K, Tsutsui H
  • 雑誌名: Exp Physiol 巻: 100 号: 3 ページ: 312-322
  • DOI: 10.1113/expphysiol.2014.084095
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Intramyocellular lipid is increased in the skeletal muscle of patients with dilated cardiomyopathy with lowered exercise capacity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirabayashi K, Kinugawa S, Yokota T, Takada S, Fukushima A, Suga T, Takahashi M, Ono T, Morita N, Omokawa M, Harada K, Oyama-Manabe N, Shirato H, Matsushima S, Okita K, Tsutsui H
  • 雑誌名: International Journal of Cardiology 巻: 176 号: 3 ページ: 1110-1112
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2014.07.113
  • NAID: 120006809251
  • 査読あり
• [雑誌論文] (Pro)renin receptor in skeletal muscle is involved in the development of insulin resistance associated with postinfarct heart failure in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukushima A, Kinugawa S, Takada S, Matsushima S, Sobirin MA, Ono T, Takahashi M, Suga T, Homma T, Masaki Y, Furihata T, Kadoguchi T, Yokota T, Okita K, Tsutsui H
  • 雑誌名: American Journal of Physiology Endocrinology and Metabolism 巻: 307 号: 6 ページ: E503-E514
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00449.2013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pioglitazone ameliorates the lowered exercise capacity and impaired mitochondrial function of the skeletal muscle in type 2 diabetic mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takada S, Hirabayashi K, Kinugawa S, Yokota T, Matsushima S, Suga T, Kadoguchi T, Fukushima A, Homma T, Mizushima W, Masaki Y, Furihata T, Katsuyama R, Okita K, Tsutsui H
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology 巻: 740 ページ: 690-696
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2014.06.008
  • NAID: 120005476207
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination of exercise training and diet restriction normalizes limited exercise capacity and impaired skeletal muscle function in diet-induced diabetic mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suga T, Kinugawa S, Takada S, Kadoguchi T, Fukushima A, Homma T, Masaki Y, Furihata T, Takahashi M, Sobirin MA, Ono T, Hirabayashi K, Yokota T, Tanaka S, Okita K, Tsutsui H.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 155 号: 1 ページ: 68-80
  • DOI: 10.1210/en.2013-1382
  • 査読あり
• [学会発表] Mitochondrial protein acetylation in skeletal muscle was associated with exercise intolerance in heart failure after myocardial infarction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsuda M, Kinugawa S, Takada S, Fukushima A, Yokota T, Mizushima W, Furihata T, Matsumoto J, Katayama T, Nakajima T, Maekawa S, Nambu H, Shirakawa R, Kakutani N, Okita K, Tsutsui H
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session 2016.
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 国際学会
• [学会発表] Brain-derived neurotrophic factor plays an important role of exercise capacity and mitochondrial function in the skeletal muscle in mice with post-infarct heart failure. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakajima T, Kinugawa S, Matsumoto J, Takada S, Furihata T, Tsuda M, Katayama T, Nambu H, Shirakawa R, Maekawa S, Kakutani N, Mizushima W, Yokota T, Okita K, Tsutsui H
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session 2016.
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 国際学会
• [学会発表] The activation of glucagon-like peptide-1 improves the mitochondrial abnormalities in skeletal muscle and exercise intolerance in heart failure mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Katayama T, Takada S, Masaki Y, Kinugawa S, Matsumoto J, Nakajima T, Tsuda M, Furihata T, Mizushima W, Fukushima A, Yokota T, Okita K, Tsutsui H
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session 2016
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 国際学会
• [学会発表] Brain-derived neurotrophic factor improves exercise capacity and mitochondrial function in skeletal muscles of mice with heart failure via AMPK-PGC1α signaling. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto J, Takada S, Furihata T, Tsuda M, Nakajima T, Katayama T, Yokota T, Kinugawa S
  • 学会等名: The 33rd Annual Meeting of the International Society for Heart Research Japanese Section
  • 発表場所: 東京コンベンションホール(東京都特別区)
  • 国際学会
• [学会発表] mitoNEET regulates mitochondrial iron contents in the heart (2016)
  • 著者名/発表者名: Maekawa S, Furihata T, Takada S, Fukushima A, Tsuda M, Matsumoto J, Yokota T, Kinugawa S
  • 学会等名: The 33rd Annual Meeting of the International Society for Heart Research Japanese Section
  • 発表場所: 東京コンベンションホール（東京都特別区)
  • 国際学会
• [学会発表] Mitochondral iron homeostatis in the heart (2016)
  • 著者名/発表者名: 降旗高明，絹川真太郎
  • 学会等名: 第２０回日本心不全学会学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌(札幌市)
  • 招待講演
• [学会発表] Desruption of mitoNEET, outer mitochondrial membrane protein, increases mitochondrial iron content in the heart (2015)
  • 著者名/発表者名: Furihata T, Kinugawa S, Takada S, Matsushima S, Mizushima W, Yokota T, Tsutsui H
  • 学会等名: Desruption of mitoNEET, outer mitochondrial membrane protein, increases mitochondrial iron content in the heart
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-11
  • 国際学会
• [学会発表] Decreased brain-derived neurotrophic factor impairs mitochondrial function via ampk-pgc1a signaling in the skeletal muscle from post-infarct heart failure mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto J, Kinugawa S, Takada S, Furihata T, Mizushima W, Matsushima S, Yokota T, Tsutsui H
  • 学会等名: The 32nd Annual Meeting of the International Society for Heart Research Japanese Section
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-11
  • 国際学会
• [学会発表] Brain-derived neurotrophic factor could regulate mitochondrial function in the skeletal muscle through ampk-pgc1a signaling in heart failure mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto J, Kinugawa S, Takada S, Furihata T, Mizushima W, Tsuda M, Nakajima T, Katayama T, Fukuoka R, Yokota T, Matsushima S, Okita K, Tsutsui H
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session 2015
  • 発表場所: Orlando（USA）
  • 年月日: 2015-11-09
  • 国際学会
• [学会発表] Deletion of NAD(P)H oxidase 2 attenuates angiotensin II-induced skeletal muscle atrophy (2015)
  • 著者名/発表者名: Mizushima W, Kinugawa S, Kadoguchi T, Takada S, Fukushima A, Furihata T, Matsumoto J, Tsuda M, Yokota T, Matsushima S, Okita K, Tsutsui H
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session 2015
  • 発表場所: Orlando（USA）
  • 年月日: 2015-11-09
  • 国際学会
• [学会発表] Recombinant human BDNF can mimic effects of exercise training in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Takada S, Kinugawa S, Matsushima S, Yokota T, Mizushima W, Furihata T, Matsumoto J, Tsuda M, Fukushima A, Okita K, Tsutsui H
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session 2015
  • 発表場所: Orlando（USA）
  • 年月日: 2015-11-09
  • 国際学会
• [学会発表] Disruption of outer mitochondrial membrane protein, mitoNEET, increases mitochondrial iron content in the heart. (2014)
  • 著者名/発表者名: Furihata T, Kinugawa S, Matsushima S, Takada S, Fukushima A, Mizushima W, Kadoguchi T, Masaki Y, Yokota T, Tsutsui H
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session 2014
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2014-11-16
• [学会発表] Angiotensin II directly induces mitochondrial dysfunction and atrophy in the skeletal muscle. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kadoguchi T, Kinugawa S, Fukushima A, Furihata T, Suga T, Takada S, Mizushima W, Kudo M, Matsumoto J, Tsuda M, Nishikawa M, Yokota T, Matsushima S, Okita K, Tsutsui H
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session 2014.
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2014-11-16
• [学会発表] Brain-derived neurotrophic factor maintains exercise capacity and mitochondrial function in the skeletal muscle through AMPK-PGC-1α signaling (2014)
  • 著者名/発表者名: Takada S, Kinugawa S, Matsushima S, Mizushima W, Fukushima A, Furihata T, Kadoguchi T, Yokota T, Suga T, Okita K, Tsutsui H
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session 2014.
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2014-11-16
• [学会発表] AST-120 ameliorates lowered exercise capacity and mitochondrial dysfunction of the skeletal muscle in mice with chronic kidney disease via reducing oxidative stress (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa M, Ishimori N, Takada S, Saito A, Kadoguchi T, Furihata T, Fukushima A, Matsushima S, Yokota T, Kinugawa S, Tsutsui H
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session 2014.
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2014-11-16
• [学会発表] Sesamin improves lowered exercise capacity, mitochondrial dysfunction in the skeletal muscle from high fat diet-induced diabetis mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Takada S, Kinugawa S, Takemoto D, Masaki Y, Kadoguchi T, Yokota T, Matsushima S, Fukushima A, Homma T, Furihata T, Suga T, Katsuyama R, Ono Y, Shibata H, Okita K, Tsutsui H
  • 学会等名: 50th European Association for the Study of Diabetes Annual Meetings
  • 発表場所: Vienna, Austria
  • 年月日: 2014-09-18
• [学会発表] Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor improved exercise capacity in association with switching to oxidative skeletal muscle fiber type in mice with post-infarct heart failure (2014)
  • 著者名/発表者名: Masaki Y, Kinugawa S, Takada S, Kadoguchi T, Fukushima A, Homma T, Furihata T, Katsuyama R, Suga T, Takahashi M, Yokota T, Matsushima S, Okita K, Tsutsui H
  • 学会等名: 74th American Diabetic Association Scientific Seissions
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2014-06-14
• [図書] 心不全診療の極意 (2016)
  • 著者名/発表者名: 絹川真太郎、福島新
  • 総ページ数: 180
  • 出版者: 南山堂
• [図書] 心不全における骨格筋の重要性・臨床心不全のいちばん大事なところ60 (2014)
  • 著者名/発表者名: 絹川真太郎
  • 総ページ数: 351
  • 出版者: メディカ出版