脂質生合成を制御するビタミンD3誘導体の機能解析と創薬への応用展開

• 研究課題/領域番号: 26350972
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ケミカルバイオロジー
• 研究機関: 北海道大学 (2015-2016); 京都大学 (2014)
• 研究代表者: 渡邉 瑞貴 北海道大学, 薬学研究院, 講師 (20507173)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2016年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: ビタミンD / 脂質代謝 / SREBP / SCAP

研究成果の概要

生体内に存在するビタミンDが、脂質生合成を抑制することを発見した。
生物は脂質の量を様々な方法で調節している。脂質調節の異常は、メタボリックシンドロームや癌などの疾患で頻繁に起きている。本研究では脂質生合成の指令塔タンパク質であるSREBP (Sterol Regulatory Element-binding Protein)に着目した。今回の研究では、“内因性”つまり生体内に元々存在するSREBP抑制分子として、ビタミンD代謝物を新たに発見した。そのメカニズム解析を進めたところ、ビタミンDがSREBPの働きをこれまで知られていない方法で抑えていることが分かった。

研究成果

• [雑誌論文] Vitamin D metabolite, 25-Hydroxyvitamin D, regulates lipid metabolism by inducing degradation of SREBP/SCAP. (2017)
  • 著者名/発表者名: Asano, L., Watanabe, M., Ryoden, Y., Usuda, K., Yamaguchi, T., Khambu, B., Takashima, M., Sato, S., Sakai, J., Nagasawa, K., Uesugi, M.
  • 雑誌名: Cell Chem Biol. 巻: 24 号: 2 ページ: 207-217
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2016.12.017
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Synthesis of mevalonate- and fluorinated mevalonate prodrugs and their in vitro human plasma stability (2015)
  • 著者名/発表者名: Kang, S.; Watanabe, M.; Jacobs, J.C.; Yamaguchi, M.; Dahesh, S.; Nizet, V.; Leyh, T. S.; Silverman, R.B.
  • 雑誌名: Eur. J. Med. Chem. 巻: 90 ページ: 448-461
  • DOI: 10.1016/j.ejmech.2014.11.040
  • 査読あり
• [雑誌論文] Live-cell Imaging of Endogenous mRNAs with a Small Molecule (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato, S.*, Watanabe, M., Katsuda, Y., Murata, A., Wang, D. O., Uesugi M.
  • 雑誌名: Angew. Chem. Int. Ed. 巻: 54 号: 6 ページ: 1855-1858
  • DOI: 10.1002/anie.201410339
  • NAID: 120005619801
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthetic molecules that protect cells from anoikis and their use in cell transplantation (2014)
  • 著者名/発表者名: Frisco-C., H.L.; Watanabe, M.; Okumura, N.; Kusamori, K.; Takemoto, N.; Takaya, J.; Sato, S.; Yamazoe, S.; Takakura, Y.; Kinoshita, S.; Nishikawa, M.; Koizumi, N.; Uesugi, M.
  • 雑誌名: Angew. Chem., Int. Ed. 巻: 53 号: 42 ページ: 11208-11213
  • DOI: 10.1002/ange.201405829
  • 査読あり
• [学会発表] 25‐ヒドロキシビタミンDによるSREBP-SCAPの分解メカニズムの解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 浅野理沙、渡邉瑞貴、領田優太、長澤和夫、上杉志成
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 東北大学（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2017-03-24
• [学会発表] 25‐ヒドロキシビタミンDによるSCAP/SREBPの分解メカニズムの解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 浅野理沙、渡邉瑞貴、領田優太、長澤和夫、上杉志成
  • 学会等名: 第58回天然有機化合物討論会
  • 発表場所: 東北大学（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-09-15
• [学会発表] 細胞内Ca2+動員情報伝達系の機構解明を目指した環状ADP-リボース誘導体の設計と合成 (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡邉瑞貴、佐藤隆俊、加藤広太郎、福田隼、村山尚、東田陽博、周東智
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第11回年会
  • 発表場所: 京都テルサ（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-06-15
• [学会発表] ケミカルバイオロジーによるビタミンD誘導体の新機能研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡邉瑞貴
  • 学会等名: 日本薬学会 第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-03-26
  • 招待講演
• [学会発表] 内因性小分子による脂質生合成抑制機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 渡邉瑞貴、浅野理沙、領田優太、薄田晃佑、 飯田圭介、佐藤慎一、長澤和夫、上杉志成
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第10回年会
  • 発表場所: 東北大学百周年記念会館 川内萩ホール（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2015-06-11
• [学会発表] ビタミン D 誘導体のケミカルバイオロジー研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 渡邉瑞貴
  • 学会等名: 第1回 有機化学を基盤とした創薬研究シンポジウム
  • 発表場所: 定山渓ホテル（北海道札幌市）
  • 年月日: 2015-05-23
  • 招待講演
• [学会発表] 内因性低分子化合物による新規脂質代謝制御メカニズムの解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 浅野理沙
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] 脂質生合成を抑制する内因性小分子化合物 (2014)
  • 著者名/発表者名: 渡邉瑞貴
  • 学会等名: 第56回天然有機化合物討論会
  • 発表場所: 高知
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-17
• [学会発表] 内在性mRNA細胞内動態の新規イメージング法の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤慎一
  • 学会等名: 第８回バイオ関連化学シンポジウム
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [学会発表] アノイキス抑制合成分子とその細胞移植への利用 (2014)
  • 著者名/発表者名: Frisco-C., Heidie L.
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第９回年会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-06-11 – 2014-06-13
• [備考] 京都大学ホームページ 研究成果
  • URL: http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research/research_results/2016/170127_1.html
• [備考] 日本の研究.com プレスリリース
  • URL: https://research-er.jp/articles/view/54774
• [産業財産権] Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders (2016)
  • 発明者名: 上杉志成、渡邉瑞貴、他
  • 権利者名: 上杉志成、渡邉瑞貴、他
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2016-05-24
  • 取得年月日: 2016-09-08
  • 外国
• [産業財産権] Vitamin D3 derivatives and pharmaceutical use thereof (2014)
  • 発明者名: 渡邉瑞貴、浅野理沙、長澤和夫、上杉志成
  • 権利者名: 渡邉瑞貴、浅野理沙、長澤和夫、上杉志成
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-12-24
  • 外国
• [産業財産権] Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders (2014)
  • 発明者名: 上杉志成、渡邉瑞貴、他
  • 権利者名: 上杉志成、渡邉瑞貴、他
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-06-20
  • 外国
• [産業財産権] Preparation of fatostatin A and derivatives and compositions thereof for the treatment of obesity (2014)
  • 発明者名: 上杉志成、渡邉瑞貴、他
  • 権利者名: 上杉志成、渡邉瑞貴、他
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-05-05
  • 外国