加齢脳における長期記憶学習依存的な神経細胞死発生機構の解明

• 研究課題/領域番号: 26430030
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経生理学・神経科学一般
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 松野 元美 公益財団法人東京都医学総合研究所, 認知症・高次脳機能研究分野, 主席研究員 (90392365)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 加齢性長期記憶障害 / グリア / グルタミン酸シグナル / カスパーゼ３ / 記憶固定 / ドーパミン作動性神経 / ショウジョウバエ / 長期記憶 / グルタミン酸 / 加齢性記憶障害 / 細胞死

研究成果の概要

加齢に伴う長期記憶障害(LTM-AMI)がどのような機構で起こるのかについては未解明である。私達は既に加齢体で長期記憶に必要な神経・グリア回路の活性低下を見出していた。今回私達は(1)その結果、固定中のグルタミン酸トランスポーターの増加が抑制され、グルタミン酸シグナルが増加すること、（2）グルタミン酸シグナルの増加は固定中のドーパミン作動性(DA)神経の活動増加とアポトーシス関連因子カスパーゼ3活性化を引き起こすことを見出した。一方(3)記憶痕跡形成は正常であることを明らかにした。以上の結果よりLTM-AMIは記憶の形成障害ではなく、DA神経細胞の過剰興奮による固定障害であることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

若齢脳における長期記憶形成では記憶形成時に上昇したグルタミン酸シグナルを、記憶形成後には一転して抑制する機構があることを示した。一方、加齢個体ではこの抑制機構が機能せず、その結果神経細胞の過剰興奮とアポトーシス関連因子カスパーゼ3活性化が引き起こされ、これがAMIの原因となることを明らかにした。長期記憶がリスクの上で形成されるという概念は新しい概念であり、若い脳にはこのリスクを低下させるグリア細胞を介した仕組みが存在することを示した。本研究で得られた知見はAMI研究および記憶形成におけるグリアの機能について新たな見解を与えると思われる。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibiting Glutamate Activity during Consolidation Suppresses Age-Related Long-Term Memory Impairment in Drosophila. (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuno M, Horiuchi J, Ofusa K, Masuda T, Saitoe M.
  • 雑誌名: iScience 巻: 13 ページ: 55-65
  • DOI: 10.1016/j.isci.2019.04.014
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Long-Term Memory Formation in Drosophila Requires Training-Dependent Glial Transcription (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsuno M, Horiuchi J, Yuasa Y, Ofusa K, Miyashita T, Masuda T, and Saitoe M
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 35 号: 14 ページ: 5557-5565
  • DOI: 10.1523/jneurosci.3865-14.2015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glial dysfunction causes age-related memory impairment in Drosophila. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki D, Horiuchi J, Ueno K, Ueno T, Saeki S, Matsuno M, Naganos S, Miyashita T, Hirano Y, Nishikawa H, Taoka M, Yamauchi Y, Isobe T, Honda Y, Kodama T, Masuda T, Saitoe M
  • 雑誌名: Neuron 巻: 84 号: 4 ページ: 753-763
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2014.09.039
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 加齢性長期記憶障害は学習後の固定ドーパミン作動性神経の過剰興奮により生じる (2019)
  • 著者名/発表者名: 松野元美, 上村望, 堀内純二郎, 大房京子, 齊藤実
  • 学会等名: 第4 2回 日本分子生物学会
• [学会発表] 記憶固定時のドーパミン作動性神経の過剰活性化が加齢性長期記憶障害を引き起こす (2018)
  • 著者名/発表者名: 松野元美、堀内純二郎、大房京子、齊藤実
  • 学会等名: 第41回 日本分子生物学会年会
• [学会発表] 加齢性長期記憶障害は記憶固定時のドーパミン作動性神経の過剰興奮により生じる (2017)
  • 著者名/発表者名: 松野元美、齊藤実
  • 学会等名: 「次世代脳」冬のシンポジウム
• [学会発表] 2.Age-related impairments in long-term memory are caused by excess dopaminergic activity during memory consolidation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Motomi Matsuno, Junjiro Horiuchi, Kyoko Ofusa, Minoru Saitoe
  • 学会等名: 第40回日本神経科学学会
• [学会発表] Excess neural activity after spaced training disrupts long-term memory in aged Drosophila. (2016)
  • 著者名/発表者名: 松野元美
  • 学会等名: 第３９回日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-12-02
• [学会発表] Aging reduces glial protection from memory-induced cell death (2014)
  • 著者名/発表者名: Motomi Matsuno, Junjiro Horiuchi, Minoru Saitoe
  • 学会等名: 第３７回 日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-11-25
• [学会発表] Glial regulation of age-related memory impairment in Drosophila. (2014)
  • 著者名/発表者名: Junjiro Horiuchi, Motomi Matsuno, Tomoko Masuda and Minoru Saitoe
  • 学会等名: Janelia Conference, Learning and Memory: A Synthesis of Bees and Flies,
  • 発表場所: Janelia Research Campus, USA
  • 年月日: 2014-09-22
  • 招待講演
• [備考] 公益財団法人 東京都医学総合研究所 学習記憶プロジェクト
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/memory/
• [備考] http://www.igakuken.or.jp/memory/works.html