脳アミロイドβに固有の産生分泌メカニズムと蓄積制御

• 研究課題/領域番号: 26430070
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 西村 正樹 滋賀医科大学, 神経難病研究センター, 教授 (40322739)
• 研究分担者: J・P Bellier 滋賀医科大学, 神経難病研究センター, 助教 (80346022)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 認知症 / アルツハイマー病 / アミロイドβ / シナプス / Presenilin / ILEI / γセクレターゼ / 神経科学 / 神経変性疾患

研究成果の概要

アルツハイマー病の原因となるAβペプチドが脳内の神経細胞から産生分泌される機序は不明である。(1)マウス脳の解析から、基質APPおよびAβ産生に関わるγセクレターゼはシナプス前膜の活性化ゾーンとそれに結合したシナプス小胞に局在することを解明した。(2)脳Aβ蓄積を促進するPresenilin-1の翻訳後修飾を検討したが有意な結果は得られなかった。(3)Aβ産生を抑制するILEI (ACDP) はシナプス前膜に局在していた。また、本症の脳では発現レベルの低下が認められた。ILEI様活性を示す治療薬開発に向け、ILEIとPresenilin-1との結合を解析し分子設計を目指して評価を継続している。

研究成果

• [国際共同研究] University of Toronto(Canada)
• [雑誌論文] アミロイドβ産生を抑制する分泌型タンパク質ILEI/FAM3Cによるアルツハイマー病の次世代診断・治療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西村正樹
  • 雑誌名: 分子精神医学 巻: 印刷中
• [雑誌論文] 新規内在性γセクレターゼ結合因子ILEI/FAM3Cによるアミロイドβ産生制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西村正樹
  • 雑誌名: 実験医学『認知症研究の新時代』 巻: 印刷中
• [雑誌論文] Neuronal expression of ILEI/FAM3C and its reduction in Alzheimer's disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Liu L, Watanabe N, Akatsu H, Nishimura M.
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 330 ページ: 236-246
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2016.05.050
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Generation of transgenic cynomolgus monkeys that express green fluorescent protein throughout the whole body (2016)
  • 著者名/発表者名: Seita Y, Tsukiyama T, Iwatani C, Tsuchiya H, Matsushita J, Azami T, Okahara J, Nakamura S, Hayashi Y, Hitoshi S, Itoh Y, Imamura T, Nishimura M, Tooyama I, Miyoshi H, Saitou M, Ogasawara K, Sasaki E, Ema M
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 2 号: 1 ページ: 24868-24868
  • DOI: 10.1038/srep24868
  • NAID: 130007023590
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunohistochemical detection of the delayed formation of non-fibrillar large amyloid-β aggregates. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ochiishi T, Itakura A, Liu L, Akatsu H, Kohno H, Nishimura M, Yoshimune K
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 21 号: 2 ページ: 200-211
  • DOI: 10.1111/gtc.12332
  • 査読あり
• [雑誌論文] 抗認知症薬剤開発の現状と展望 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西村正樹
  • 雑誌名: 総合リハビリテーション 巻: 44 ページ: 29-34
• [雑誌論文] Presynaptic localization of the γ-secretase-inhibiting protein p24α2 in the mammalian brain. (2015)
  • 著者名/発表者名: Liu L, Fujino K, Nishimura M
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: 133 号: 3 ページ: 422-431
  • DOI: 10.1111/jnc.13000
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The FAM3 superfamily member ILEI ameliorates Alzheimer's disease-like pathology by destabilizing the penultimate amyloid-beta precursor. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa, H., L. Liu, I. Tooyama, S. Murayama and M. Nishimura
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 5 号: 1 ページ: 3917-3917
  • DOI: 10.1038/ncomms4917
  • 査読あり
• [学会発表] ILEI in the pathogenesis of Alzheimer’s disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishimura M.
  • 学会等名: Niigata University Brin Institute International Symposium
  • 発表場所: Niigata
  • 年月日: 2017-03-10
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Aβ産生抑制タンパク質ILEI/FAM3Cの脳内発現様式と加齢に伴う発現減少 (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡邊直希, 劉磊, 赤津裕康, 西村正樹.
  • 学会等名: 第35回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-12-01
• [学会発表] Amyloid‐β蓄積を抑制するILEI/FAM3Cのニューロンにおける発現とアルツハイマー病脳における発現低下 (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡邊直希, 劉磊, 赤津裕康, 西村正樹.
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] Neuronal expression of ILEI/FAM3C and its reduction in Alzheimer's disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishimura M, Liu L, Watanabe N, Akatsu H.
  • 学会等名: Alzheimer’s Association International Conference 2016
  • 発表場所: Toronto
  • 年月日: 2016-07-24
  • 国際学会
• [学会発表] Brain distribution and subcellular localization of ILEI/FAM3C and its reduction with aging. (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe N, Liu L, Nishimura M.
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-07-20
• [学会発表] γセクレターゼ複合体の結合タンパク質解析． (2016)
  • 著者名/発表者名: 西村正樹
  • 学会等名: 第21回病態プロテアーゼ学会
  • 発表場所: 大阪
  • 招待講演
• [学会発表] Aβ generation is regulated by p24α2 at the presynaptic terminals. (2015)
  • 著者名/発表者名: Liu L, Nishimura M
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] Aβ産生を抑制するタンパク質ILEIの哺乳類脳内発現． (2015)
  • 著者名/発表者名: 劉 磊、村山繁雄、西村正樹
  • 学会等名: 第34回日本認知症学会
  • 発表場所: 青森
  • 年月日: 2015-10-02
• [学会発表] Pre-synaptic localization of p24α2 in the mammalian brain. (2015)
  • 著者名/発表者名: Liu L, Nishimura M
  • 学会等名: 第56回日本神経科学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-07-28
• [学会発表] Neuronal ILEI reduces amyloid-β production by destabilizing amyloid precursor protein (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishimura M, Liu L, Tooyama I
  • 学会等名: The 12th International Conference on Alzheimer's & Parkison's Diseases
  • 発表場所: Nice, France
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-22
• [学会発表] ILEIはアルツハイマー病モデルマウスのアミロイド沈着と記憶障害を軽減させる (2014)
  • 著者名/発表者名: 劉 磊、長谷川浩史、遠山育夫、村山繁雄、西村正樹
  • 学会等名: 第33回日本認知症学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-29 – 2014-12-01
• [学会発表] ILEI reduces amyloid-β generation by destabilizing APP-C99 (2014)
  • 著者名/発表者名: Liu L, Hiroshi Hasegawa H, Tooyama I, Murayama S, Nishimura M
  • 学会等名: 第37回日本神経科学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [学会発表] p24α2 interacts with γ-secretase complex at presynaptic terminals (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishimura M, Liu L, Fujino K
  • 学会等名: Alzheimer’s Association International Conference 2014
  • 発表場所: Copenhagen, Denmark
  • 年月日: 2014-07-12 – 2014-07-17
• [学会発表] Expression of p24α2 in mammalian brain (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishimura M, Liu L
  • 学会等名: Experimental Biology 2014
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2014-04-26 – 2014-04-30
• [備考] 滋賀医科大学／分子神経科学研究センターホームページ
  • URL: http://ben.shiga-med.ac.jp/~hqmnran/index_1.html
• [備考] 滋賀医科大学分子神経科学研究センター認知症研究分野ホームページ
  • URL: http://ben.shiga-med.ac.jp/~hqmnran/index_1.html