肥満・糖尿病と発癌を結びつけるグルタミン代謝ネットワークの基盤的研究

• 研究課題/領域番号: 26430105
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 鈴木 佐和子 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (60400892)
• 研究分担者: 田中 知明 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (50447299)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: グルタミン代謝 / エネルギー代謝 / 抗酸化作用 / 生活習慣病 / 肝癌 / メタボリック症候群 / NASH / 肥満 / 糖尿病

研究成果の概要

近年、肥満や糖尿病は癌の発症、進展、生存に深く関わることが多くの研究から明らかとされている。私はグルタミン代謝の鍵分子GLS2が、ミトコンドリアに存在しαケトグルタル酸を介してTCAサイクルを促進すると共に、グルタチオンを介して抗酸化作用を発揮することを明らかとしてきた。本研究ではGls2ノックアウトマウスを用いて生体内におけるGLS2の生活習慣病と癌における役割を検討した。その結果、Gls2ノックアウトマウスは高脂肪食を負荷すると肥満・高中性脂肪血症・糖尿病といったメタボリック症候群を呈し生存曲線が有意に低下した。更にGls2ノックアウトマウスでは肝癌の進行が有意に増悪することが示された。

研究成果

• [国際共同研究] Columbia University/Department of Biological Sciences(米国)
• [雑誌論文] The RB-IL-6 axis controls self-renewal and endocrine therapy resistance by fine-tuning mitochondrial activity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kitajima S, Yoshida A, Kohno S, Li F, Suzuki S, Nagatani N, Nishimoto Y, Nishimoto Y, Sasaki N, Muranaka H, Wan Y, Nishiuchi T, Suzuki Y, Tominaga K, Gotoh N, Suzuki M, Ewen M, Baebie D, Hirose O, Tanaka T
  • 雑誌名: Oncogene 巻: impress
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA-140 mediates RB tumor suppressor function to control stem cell-like activity through interleukin-6. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshida A, Kitajima S, Li F, Chaoyang C, Yujiro T, Susumu K, Wan Y, Naoyuki H, Hayato M, Nishimoto Y, Nagatani N, Nishiuchi T, Thai T C, Suzuki S, Nakao S, Tanaka T, Hirose O, Barbie D A and Takahashi C.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 13872-85
  • DOI: 10.18632/oncotarget.14681
  • NAID: 120006226780
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cushing Syndrome Due to ACTH-Secreting Pheochromocytoma, Aggravated by Glucocorticoid-Driven Positive-Feedback Loop. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakuma I, Higuchi S, Fujimoto M, Takiguchi T, Nakayama A, Tamura A, Kohno T, Komai E, Shiga A, Nagano H, Hashimoto N, Suzuki S, Mayama T, Koide H, Ono K, Sasano H, Tatsuno I, Yokote K, Tanaka T.
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab. 巻: 101(3) 号: 3 ページ: 841-846
  • DOI: 10.1210/jc.2015-2855
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GERMLINE DELETION OF ARMC5 IN FAMILIAL PRIMARY MACRONODULAR ADRENAL HYPERPLASIA. (2015)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Tatsuno I, Oohara E, Nakayama A, Komai E, Shiga A, Kono T, Takiguchi T, Higuchi S, Sakuma I, Nagano H, Hashimoto N, Mayama T, Koide H, Sasano H, Nakatani Y, Imamoto T, Ichikawa T, Yokote K, Tanaka T.
  • 雑誌名: Endocr Pract. 巻: 21 号: 10 ページ: 1152-60
  • DOI: 10.4158/ep15756.or
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 肥満と癌の共通の分子基盤としてのPhosphate Activated Glutaminase (GLS2) の役割の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木佐和子
  • 学会等名: 第37回日本肥満学会
  • 発表場所: 東京ファッションタウン(東京都江東区)
  • 年月日: 2016-10-07
• [学会発表] AIMAHの原因遺伝子ARMC5の 機能解析によるWNT/β-cateninシグナル制御機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木佐和子
  • 学会等名: 第89回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府京都市)
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] 生活習慣病と癌の共通の分子基盤としてのGLS2の役割の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木佐和子
  • 学会等名: 第89回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府京都市)
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] Novel ARMC5 Alterations in Japanese Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia Patients (2016)
  • 著者名/発表者名: Sawako Suzki
  • 学会等名: ENDO 2016
  • 発表場所: USA ボストン
  • 年月日: 2016-04-02
  • 国際学会
• [学会発表] Novel ARMC5 Alterations in Japanese Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia Patients (2016)
  • 著者名/発表者名: Sawako Suzuki
  • 学会等名: ENDO 2016 (国際学会)
  • 発表場所: USAボストン
  • 年月日: 2016-04-01
  • 国際学会
• [学会発表] ACTH非依存性副腎大結節性過形成 (AIMAH) の新たな分子病態の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木佐和子
  • 学会等名: 第25回臨床内分泌代謝Update
  • 発表場所: 東京国際フォーラム(東京都千代田区)
  • 年月日: 2015-11-28
  • 招待講演
• [学会発表] AIMAHの新たな病態 ～両側副腎腫大と代謝性疾患発症のメカニズム～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木佐和子
  • 学会等名: 第16回日本内分泌学会関東甲信越地方会
  • 発表場所: 幕張メッセ国際会議場(千葉県千葉市)
  • 年月日: 2015-09-25
  • 招待講演
• [学会発表] 癌抑制遺伝子p53によるグルタミン代謝調節作用の生活習慣病と癌における役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木佐和子
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ東京(東京都千代田区)
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] AIMAHにおけるWNT/β-cateninの活性化と特異的なステロイド合成酵素発現パターン (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木佐和子
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ東京(東京都千代田区)
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] A Novel regutation of pluripotency in human ES/iPS cells by Mitochondiral GLS2 through the control of glutamine metabolism. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sawako Suzuki
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年次学術集会(ﾜｰｸｼｮｯﾌﾟ）
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2014-11-25
• [学会発表] Mitochondiral GLS2 regulates pluripotency in human ES/iPS cells through the control of glutamine metabolism. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sawako Suzuki
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2014-09-25
• [学会発表] ヒト多能性幹細胞におけるp53下流遺伝子GLS2のミトコンドリア機能制御を介した幹細胞制御機構の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鈴木佐和子
  • 学会等名: 第32回内分泌代謝学サマーセミナー
  • 発表場所: 富士レークホテル(山梨県南都留郡）
  • 年月日: 2014-07-11
• [学会発表] 癌抑制遺伝子p53のグルタミン代謝制御因子GLS2を介した生活習慣病における 癌抑制機構の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鈴木佐和子
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪府大阪市)
  • 年月日: 2014-05-23
• [学会発表] GLS2 regulates mitochondrial function, Its concern in stemness regulation and cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Sawako Suzuki
  • 学会等名: 18th International Vascular Biology Meeting 2014 (IVBM 2014)
  • 発表場所: みやこめっせ(京都府京都市)
  • 年月日: 2014-04-15
• [学会発表] グルタミン代謝制御分子GLS2をターゲットとした癌抑制遺伝子p53の新局面 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鈴木佐和子
  • 学会等名: 第51回日本臨床分子医学会学術集会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム(東京都千代田区)
  • 年月日: 2014-04-11
• [図書] 内分泌性高血圧疾患診療マニュアル 改訂第二版 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木佐和子、横手幸太郎
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 細胞 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中山哲俊、鈴木佐和子、田中知明
  • 出版者: （株）ニューサイエンス社