中心体キナーゼLats1/2を介した新たな染色体安定化チェックポイント機構の解析

• 研究課題/領域番号: 26430112
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 藪田 紀一 大阪大学, 微生物病研究所, 准教授 (10343245)
• 連携研究者: 野島 博 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (30156195)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 染色体不安定性 / キナーゼ / 中心体 / Lats / 細胞質分裂 / Hippo pathway / リン酸化 / チェックポイント / Hippo

研究成果の概要

中心体サイクルの制御異常は、多極紡錘体の形成や染色体の不均等分配を引き起こすため悪性癌の特徴の一つである「染色体不安定性」の原因となる。この制御には中心体キナーゼが重要な役割を担っていると考えられている。本研究では、中心体キナーゼLats1/2が多彩にリン酸化標的を換えることにより、細胞質分裂の制御、染色体分配の制御、DNA損傷後の核内制御を含む染色体安定化のための新たなチェックポイント機構に関与することを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] GAK is phosphorylated by c-Src and translocated from the centrosome to chromatin at the end of telophase. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukushima K, Wang M, Naito Y, Uchihashi T, Kato Y, Mukai S, Yabuta N, Nojima H.
  • 雑誌名: Cell Cycle 巻: 16 号: 5 ページ: 415-427
  • DOI: 10.1080/15384101.2016.1241916
  • 査読あり
• [雑誌論文] LATS2 Positively Regulates Polycomb Repressive Complex 2. (2016)
  • 著者名/発表者名: Torigata K, Daisuke O, Mukai S, Hatanaka A, Ohka F, Motooka D, Nakamura S,Ohkawa Y, Yabuta N, Kondo Y, Nojima H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 7 ページ: e0158562-e0158562
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0158562
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] AJUBA LIM Proteins Limit Hippo Activity in Proliferating Cells by Sequestering the Hippo Core Kinase Complex in the Cytosol. (2016)
  • 著者名/発表者名: Jagannathan R, Schimizzi GV, Zhang K, Loza AJ, Yabuta N, Nojima H, Longmore GD.
  • 雑誌名: Molecular Cell Biology 巻: 36 号: 20 ページ: 2526-2542
  • DOI: 10.1128/mcb.00136-16
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Large tumor suppressors 1 and 2 regulate Aurora-B through phosphorylation of INCENP to ensure completion of cytokinesis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yabuta N, Yoshida K, Mukai S, Kato Y, Torigata K, Nojima H.
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 2 号: 7 ページ: e00131-e00131
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2016.e00131
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Comprehensive phenotypic analysis of knockout mice deficient in cyclin G1 and cyclin G2. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohno S, Ikeda JI, Naito Y, Okuzaki D, Sasakura T, Fukushima K, Nishikawa Y, Ota K, Kato Y, Wang M, Torigata K, Kasama T, Uchihashi T, Miura D, Yabuta N, Morii E, Nojima H.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 39091-39091
  • DOI: 10.1038/srep39091
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] AJUBA LIM proteins limit Hippo activity only in proliferating cells by sequestering a cytosolic Hippo core kinase complex. (2016)
  • 著者名/発表者名: Jagannathan R, Schimizzi GV, Zhang K, Loza AJ, Yabuta N, Nojima H, Longmore GD
  • 雑誌名: Molecular and Cell Biology 巻: 印刷中
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] ELAS1-mediated inhibition of the cyclin G1-B'γ interaction promotes cancer cell apoptosis via stabilization and activation of p53. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohno S, Naito Y, Mukai S, Yabuta N, Nojima H
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 34 号: 49 ページ: 5983-5996
  • DOI: 10.1038/onc.2015.47
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclin G2: A novel independent prognostic marker in pancreatic cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa S, Nagano H, Konno M, Eguchi H, Tomokuni A, Tomimaru Y, Wada H, Hama N, Kawamoto K, Kobayashi S, Marubashi S, Nishida N, Koseki J, Gotoh N, Ohno S, Yabuta N, Nojima H, Mori M, Doki Y, Ishii H.
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 10 ページ: 2986-2990
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lats1 suppresses centrosome overduplication by modulating the stability of Cdc25B. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mukai S, Yabuta N, Yoshida K, Okamoto A, Miura D, Furuta Y, Abe T, Nojima H.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 5 号: 1 ページ: 16173-16173
  • DOI: 10.1038/srep16173
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Withaferin A induces cell death selectively in androgen-independent prostate cancer cells but not in normal fibroblast cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa Y, Okuzaki D, Fukushima, K, Mukai S, Ohno S, Ozaki Y, Yabuta N, Nojima H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 7 ページ: e0134137-e0134137
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0134137
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Homeostatic control of Hippo signaling activity revealed by an endogenous activating mutation in YAP. (2015)
  • 著者名/発表者名: Chen Q, Zhang N, Xie R, Wang W, Cai J, Choi KS, David KK, Huang B, Yabuta N, Nojima H, Anders RA, Pan D.
  • 雑誌名: Genes & Development 巻: 29 号: 12 ページ: 1285-1297
  • DOI: 10.1101/gad.264234.115
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Phosphorylation of CHO1 by Lats1/2 regulates the centrosomal activation of LIMK1 during cytokinesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okamoto A, Yabuta N, Mukai S, Torigata K, Nojima H.
  • 雑誌名: Cell Cycle 巻: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ELAS1-mediated inhibition of the Cyclin G1-B'γ interaction promotes cancer cell apoptosis via stabilization and activation of p53. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohno S, Naito Y, Mukai S, Yabuta N, Nojima H
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA-1246 expression associated with CCNG2-mediated chemoresistance and stemness in pancreatic cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa S, Eguchi H, Nagano H, Konno M, Tomimaru Y, Wada H, Hama N, Kawamoto K, Kobayashi S, Nishida N, Koseki J, Nishimura T, Gotoh N, Ohno S, Yabuta N, Nojima H, Mori M, Doki Y, Ishii H.
  • 雑誌名: Br. J. Cancer 巻: 111 号: 8 ページ: 1572-80
  • DOI: 10.1038/bjc.2014.454
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gefitinib and luteolin cause growth arrest of human prostate cancer PC-3 cells via inhibition of Cyclin G-associated kinase and induction of miR-630 (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakurai MA, Ozaki Y, Okuzaki D, Naito Y, Sasakura T, Okamoto A, Tabara H, Inoue T, Hagiyama M, Ito A, Yabuta N, and Nojima H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 6 ページ: e100124-e100124
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0100124
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A functional interaction between Hippo-Y AP signalling and FoxO1 mediates the oxidative stress response (2014)
  • 著者名/発表者名: Shao D, Zhai P, Del Re DP, Sciarretta S, Y abuta N, Nojima H, Lim DS, Pan D, Sadoshima J
  • 雑誌名: Nat. Commun 巻: 5 号: 1 ページ: 3315-3315
  • DOI: 10.1038/ncomms4315
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Latsキナーゼによる細胞周期と細胞死の制御機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藪田紀一、野島博
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 251 ページ: 357-364
• [学会発表] GAKがリン酸化した TAp63はLCE1C 遺伝子を特異的に転写誘導する (2016)
  • 著者名/発表者名: 太田知絵、篠倉悠久、奥崎大介、福島孝士朗、向井智美、藪田紀一、野島博
  • 学会等名: 第３９回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] G1/SライセンシングにおけるGAKによるpRbのリン酸化の分子制御機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 加藤依香、福島孝士朗、松浦克磨、藪田紀一, 野島博
  • 学会等名: 第３９回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] LATS1 suppresses E-cadherin expression through phosphorylation of its transcription regulators in invasive breast cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Satomi Mukai, Norikazu Yabuta, Mishie Tanino, Kosuke Torigata, Yoshitaka Sekido, Shinya Tanaka, Hiroshi Nojima
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] ELAS1 peptide caused apoptosis in both adenocarcinoma and squamous cell carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaori Ota, Toshihiro Uchihashi, Yusuke Yabuno, Mikihiko Kogo, Norikazu Yabuta and Hiroshi Nojima
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Lats1 suppresses centrosome overduplication by modukating the stability of Cdc25B. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kato Y, Mukai S, Yabuta N, Yoshida K, Okamoto A, Miura D, Furuta Y, Abe T, Nojima H.
  • 学会等名: CDB Symposium 2016
  • 発表場所: 理研CDB（神戸）
  • 年月日: 2016-03-28
  • 国際学会
• [学会発表] 癌抑制遺伝子Lats1/2キナーゼのダブルノックアウト細胞の表現型解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 加藤 依香、向井 智美、鳥形 康輔、藪田 紀一、野島 博
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（神戸）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Lats1キナーゼはZEB1をリン酸化し、乳癌細胞におけるEMT-METを制御する (2015)
  • 著者名/発表者名: 向井 智美、安藤 有美、加藤 依香、鳥形 康輔、藪田 紀一、野島 博
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（神戸）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Phosphorylations of ZEB1 by LATS1 and LATS2 regulate EMT-MET plasticity in breast cancer cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: 向井 智美、鳥形康輔、藪田 紀一, 野島 博
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Lats1/2はモータータンパク質であるCHO1のリン酸化を介してLIMK1のM期局在を制御している (2014)
  • 著者名/発表者名: 岡本歩、向井智美、鳥形康輔、藪田紀一、野島博
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2014-11-27
• [学会発表] Lats1/2キナーゼによる新規EMT制御メカニズムの同定と解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 安藤有美、向井智美、鳥形康輔、岡本歩、藪田紀一、野島博
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2014-11-26
• [学会発表] 癌抑制遺伝子Lats1のCDC25Bを介した新規なシグナル経路の探索 (2014)
  • 著者名/発表者名: 向井智美、吉田佳織、安藤有美、岡本歩、鈴木宏和、清成寛、藪田紀一、野島博
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2014-11-25
• [学会発表] Lats1/2 kinases regulate sphere formation of cancer stem cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: 野崎正美、藪田紀一、野島博
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25
• [備考] 大阪大学微生物病研究所 分子遺伝研究分野 ホームページ
  • URL: http://www.biken.osaka-u.ac.jp/lab/molgenet/index.html
• [備考] 大阪大学微生物病研究所・分子遺伝研究分野ホームページ
  • URL: http://www.biken.osaka-u.ac.jp/lab/molgenet/index.html