ラミニンα5鎖による癌細胞の基底膜浸潤メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 26430123
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 東京薬科大学
• 研究代表者: 吉川 大和 東京薬科大学, 薬学部, 准教授 (20274227)
• 連携研究者: 野水 基義 東京薬科大学, 薬学部, 教授 (00311522)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: ラミニン / 基底膜 / 細胞外マトリックス / 癌 / 細胞接着 / 細胞運動 / ルテラン / インテグリン

研究成果の概要

ラミニンα5 鎖はβ1鎖およびγ1鎖とヘテロ三量体を形成し、ラミニン-511として成体基底膜の主要な構成分子として存在している。ラミニン-511は、正常細胞を秩序よく基底膜へ接着させ組織を安定化させている。一方、癌細胞の基底膜浸潤では足場として利用されるが、そのメカニズムは十分に解明されていない。本研究では、ラミニン-511とその細胞接着に着目し、癌細胞による基底膜形成阻害、癌細胞の基底膜への接着および運動メカニズムにアプローチした。その結果、ラミニン-511の不足は基底膜形成を抑制すること、ラミニン-511への細胞接着を弱めながら細胞運動を促進する細胞内シグナルが明らかになった。

研究成果

• [国際共同研究] Washington University in St.Louis(米国)
• [国際共同研究] National Cancer Centre(シンガポール)
• [雑誌論文] Identification of laminin α5 short arm peptides active for endothelial cell attachment and tube formation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kikkawa, Y., Sugawara, Y., Harashima, N., Fujii, S., Ikari, K., Kumai, J., Katagiri, F., Hozumi, K., and Nomizu, M.
  • 雑誌名: Journal of Peptide Science 巻: 印刷中 号: 7-8 ページ: 666-673
  • DOI: 10.1002/psc.2987
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] An anti-human lutheran glycoprotein phage antibody inhibits cell migration on laminin-511: epitope mapping of the antibody. (2017)
  • 著者名/発表者名: Enomoto-Okawa Y, Maeda Y, Harashima N, Sugawara Y, Katagiri F, Hozumi K, Hui KM, Nomizu M, Ito Y, Kikkawa Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 号: 1 ページ: e0167860-e0167860
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0167860
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Biological activity of peptide-conjugated polyion complex matrices consisting of alginate and chitosan. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujimori, C‡., Kumai, J‡., Nakamura, K., Gu, Y., Hozumi, K., Katagiri, F., Kikkawa, Y., and Nomizu, M
  • 雑誌名: Biopolymers 巻: 108 号: 1 ページ: 356-366
  • DOI: 10.1002/bip.22983
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Down-regulation of cell adhesion via rho-associated protein kinase (ROCK) pathway promotes tumor cell migration on laminin-511 (2016)
  • 著者名/発表者名: Kikkawa Y, Harashima N, Ikari K, Fujii S, Katagiri F, Hozumi K, Nomizu M
  • 雑誌名: Exp Cell Res 巻: 344 号: 1 ページ: 76-85
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2016.04.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Novel hybrid compound of a plinabulin prodrug with an IgG binding peptide for generating a tumor selective noncovalent-type antibody-drug conjugate (2016)
  • 著者名/発表者名: Muguruma K, Yakushiji F, Kawamata R, Akiyama D, Arima R, Shirasaka T, Kikkawa Y, Taguchi A, Takayama K, Fukuhara T, Watabe T, Ito Y, Hayashi Y
  • 雑誌名: Bioconjug Chem 巻: 27 号: 7 ページ: 1606-1613
  • DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.6b00149
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of spacer length and type on the biological activity of peptide-polysaccharide matrices. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kumai, J, Hozumi, K, Yamada, Y, Katagiri, F, Kikkawa, Y, Nomizu, M
  • 雑誌名: Biopolymers 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 512-520
  • DOI: 10.1002/bip.22785
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Structural study of cell attachment peptide derived from laminin by molecular dynamics simulation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamada, H, Mori, S, Miyakawa, T, Morikawa, R, Katagiri, F, Hozumi, K, Kikkawa, Y, Nomizu, M, Takasu, M
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 2 ページ: e0149474-e0149474
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0149474
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An efficacy of intensive vitamin D delivery to neointimal hyperplasia in recurrent vascular access stenosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato, T, Iwasaki, Y, Kikkawa, Y, Fukagawa, M
  • 雑誌名: J Vasc Access 巻: 17 号: 1 ページ: 72-77
  • DOI: 10.5301/jva.5000469
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Suppression of cell adhesion through specific integrin crosstalk on mixed peptide-polysaccharide matrices (2015)
  • 著者名/発表者名: Kentaro Hozumi, Chikara Fujimori, Fumihiko Katagiri, Yamato Kikkawa, Motoyoshi Nomizu
  • 雑誌名: Biomaterials 巻: 37 ページ: 73-81
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2014.10.005
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] がん細胞の接着および運動における基底膜分子ラミニン-511とその受容体Lu/B-CAMの役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉川大和
  • 雑誌名: 生化学 巻: 87 ページ: 609-611
  • NAID: 40020650196
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Biological activities of the homologous loop regions in the laminin alpha chain LG modules. Biochemistry. (2014)
  • 著者名/発表者名: Katagiri, F., Hara, T., Yamada, Y., Urushibata, S., Hozumi, K., Kikkawa, Y., Nomizu, M.
  • 雑誌名: Biochemistry 巻: 53 号: 22 ページ: 3699-3708
  • DOI: 10.1021/bi5003822
  • 査読あり
• [雑誌論文] Screening of integrin-binding peptides in a laminin peptide library derived from the mouse laminin β chain short arm regions (2014)
  • 著者名/発表者名: Katagiri F, Takagi M, Nakamura M, Tanaka Y, Hozumi K, Kikkawa Y, Nomizu M
  • 雑誌名: Arch Biochem Biophys 巻: 550-551 ページ: 33-41
  • DOI: 10.1016/j.abb.2014.04.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Soluble lutheran/basal cell adhesion molecule is detectable in plasma of hepatocellular carcinoma patients and modulates cellular interaction with laminin-511 in vitro (2014)
  • 著者名/発表者名: Kikkawa Y, Miwa T, Tanimizu N, Kadoya Y, Ogawa T, Katagiri F, Hozumi K, Nomizu M, Mizuguchi T, Hirata K, Mitaka T
  • 雑誌名: Experimental Cell Research 巻: 328 号: 1 ページ: 197-206
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2014.07.012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Identification of laminin alpha5 short arm peptides active for endothelial cell attachment and tube formation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugawara Y, Harashima N, Fujii S, Ikari K, Katagiri F, Hozumi K, Nomizu M, Kikkawa Y
  • 学会等名: 2016 Annual Meeting the American Society for Cell Biology
  • 発表場所: San Francisco (USA)
  • 年月日: 2016-12-03
  • 国際学会
• [学会発表] The involvement of Lu/B-CAM spectrin binding motif in cell migration on LM-511. (2016)
  • 著者名/発表者名: Harashima N, Sugawara Y, Ikari K, Katagiri F, Hozumi K, Nomizu M, Kikkawa Y
  • 学会等名: 2016 Annual Meeting the American Society for Cell Biology
  • 発表場所: San Francisco (USA)
  • 年月日: 2016-12-03
  • 国際学会
• [学会発表] Down-regulation of cell adhesion via rho-associated protein kinase (ROCK) pathway promotes tumor cell migration on laminin-511. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kikkawa Y, Harashima N, Ikari K, Fujii S, Katagiri F, Hozumi K, Nomizu M
  • 学会等名: American Society for Matrix Biology Biennial Meeting
  • 発表場所: St. Petersburg (USA)
  • 年月日: 2016-11-13
  • 国際学会
• [学会発表] 基底膜の機能解明からバイオマテリアルの創製へ (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉川大和、保住建太郎、片桐文彦、野水基義
  • 学会等名: 第48回日本結合組織学会学術大会
  • 発表場所: 長崎大学、長崎市
  • 年月日: 2016-06-24
• [学会発表] ROCK経路を介したラミニン-511に対する細胞接着の抑制と細胞運動の促進 (2016)
  • 著者名/発表者名: 原島望、碇 和樹、藤井翔悟、片桐文彦、保住建太郎、野水基義、吉川大和
  • 学会等名: 第48回日本結合組織学会学術大会
  • 発表場所: 長崎大学、長崎市
  • 年月日: 2016-06-24
• [学会発表] 細胞-基質間における基底膜分子ラミニン-511とその受容体ルテランの役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉川大和
  • 学会等名: 第68回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 京都テルサ、京都市
  • 年月日: 2016-06-15
• [学会発表] Identification of active sequences in N-terminal region of laminin α5 involving endothelial cell attachment. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujii, S., Harashima,N., Ikari, K., Katagiri, F., Hozumi, K., Nomizu, M., Kikkawa, Y
  • 学会等名: 2015 Annual Meeting the American Society for Cell Biology
  • 発表場所: San Diego Convention Center, San Diego (USA)
  • 年月日: 2015-12-12
• [学会発表] ラミニン-511上における癌細胞の運動促進メカニズム (2015)
  • 著者名/発表者名: 原島望、藤井翔悟、碇和樹、片桐文彦、保住建太郎、野水基義、吉川大和
  • 学会等名: 第三回MatriCellフォーラム
  • 発表場所: 三重大学、津
  • 年月日: 2015-09-12
• [学会発表] Tumor cell migration on laminin-511 is promoted through the receptor binding reduced with PMA. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kikkawa, Y., Harashima,N., Ikari, K., Fujii, S., Katagiri, F., Hozumi, K., Nomizu, M
  • 学会等名: 9th International Conference on Proteoglycans and 10th Pan-Pacific Connective Tissue Societies Symposium
  • 発表場所: Ewha Womans University, Seoul, Korea
  • 年月日: 2015-08-23
  • 国際学会
• [学会発表] ラミニン-511に対する細胞接着の抑制と細胞運動の促進 (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤井翔吾、碇和樹、片桐文彦、保住建太郎、野水基義、吉川大和
  • 学会等名: 第47回日本結合組織学会学術大会
  • 発表場所: コクヨホール、東京
  • 年月日: 2015-05-15
• [学会発表] An anti-human Lutheran phage antibody isolated from hepatocellular carcinoma phage library inhibits cell migration on laminin-511. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kikkawa, Y., Enomoto, Y., Ikari, K., Katagiri, F., Hozumi, K., Nomizu, M., and Ito, Y.
  • 学会等名: The 2014 ascb/ifcb meeting
  • 発表場所: Pennsylvania Convention Center, Philadelphia (USA)
  • 年月日: 2014-12-06 – 2014-12-10
• [学会発表] Phorbol ester alters cell migration of lung adenocarcinoma on laminin-511. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ikari, K., Fujii, S., Katagiri, F., Hozumi, K., Nomizu, M., and Kikkawa, Y.
  • 学会等名: The 2014 ascb/ifcb meeting
  • 発表場所: Pennsylvania Convention Center, Philadelphia (USA)
  • 年月日: 2014-12-06 – 2014-12-10
• [学会発表] Soluble Lutheran glycoprotein/basal cell adhesion molecule is detectable in plasma of hepatocellular carcinoma patiets and modulates cellular interaction with laminin-511 in vitro. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kikkawa, Y., Miwa, T., Tanimizu, N., Kadoya, Y., Ogawa, T., Katagiri, F., Hozumi, K., Nomizu, M., Mizuguchi, T., Hirata, K., and Mitaka, T.
  • 学会等名: American Society for Matrix Biology Biennial Meeting 2014
  • 発表場所: Marriott Key center, Cleveland (USA)
  • 年月日: 2014-10-12 – 2014-10-15
• [学会発表] 肝細胞癌由来scFvファージ抗体ライブラリを用いたルテラン特異的抗体の単離 (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉川 大和、榎元 友里恵、小川 貴穂、片桐 文彦、保住 建太郎、Hui Kam Man、野水 基義、伊東 祐二
  • 学会等名: 第21回肝細胞研究会
  • 発表場所: 東京医科歯科大学、東京
  • 年月日: 2014-06-27 – 2014-06-28
• [学会発表] ラミニンα５鎖受容体ルテラン（Lu/B-CAM）に対するファージ抗体の作製とその評価 (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉川 大和、榎本 友里恵、小川 貴穂、片桐 文彦、保住 建太郎、Hui Kam Man、野水 基義、伊東 祐二
  • 学会等名: 第46回日本結合組織学会学術大会 第61回マトリックス研究会大会 合同学術集会
  • 発表場所: ウインク愛知、名古屋市
  • 年月日: 2014-06-05 – 2014-06-07
• [図書] Encyclopedia of Signaling Molecules, 2nd Edition (2017)
  • 著者名/発表者名: Kikkawa Y, Nishimune H
  • 総ページ数: 11
  • 出版者: Springer
• [備考] 東京薬科大学 薬学部 病態生化学
  • URL: http://www.ps.toyaku.ac.jp/wp/byotaiseika/
• [備考] 吉川大和
  • URL: http://researchmap.jp/yamatokikkawa/
• [備考] 東京薬科大学 薬学部 病態生化学
  • URL: http://www.ps.toyaku.ac.jp/~nomizu/
• [産業財産権] 抗癌剤 (2015)
  • 発明者名: 吉川大和、福原武志、野水基義、伊東祐二
  • 権利者名: 東京薬科大学、鹿児島大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2015-230926
  • 出願年月日: 2015-11-26