PP6 KOマウスにおける著しい腫瘍促進（ホスファターゼによるゲノム安定性制御）

• 研究課題/領域番号: 26430130
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 島 礼 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 部長 (10196462)
• 研究分担者: 山下 洋二 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 特任研究員 (30420045) ; 佐藤 郁郎 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), ティッシュバンクセンター, 部長 (50225918)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: プロテインホスファターゼ / 炎症 / DNA修復 / ゲノム不安定性 / ドライバー変異

研究成果の概要

PP6触媒サブユニット欠損マウスを用いて、マウス皮膚化学発がん実験を行った。本欠損マウスの皮膚で、DMBAの単回処理のみで早期にパピローマが発生したことから、PP6機能低下状態では、DMBAに対して易腫瘍形成状態になることが明らかとなった。次に、環境変異原であるUVBによる影響を調べた。その結果、野生型では腫瘍形成が起こらない時期に、本欠損マウスの皮膚では、高率に基底細胞がんが発生することを見いだした。したがって、PP6触媒サブユニットは、紫外線誘発基底細胞がんの抑制遺伝子の1つであると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] A-kinase anchoring protein BIG3 coordinates oestrogen signaling in breast cancer cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshimaru T, Ono M, Bando Y, Yi-An Chen, Mizuguchi K, Shima H, Komatsu M, Imoto I, Izumi K, Honda J, Miyoshi Y, Sasa M and Katagiri T.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 印刷中
  • NAID: 120006535065
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced expression of PKM2 is involved in the gastric cancer development via regulating cancer specific metabolism. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shiroki T, Yokoyama M, Tanuma N, Maejima R, Tamai K, Yamaguchi K, Oikawa T, Noguchi T, Miura K, Fujiya T, Shima H, Sato I, Kamiya N, Hatakeyama M, Iijima K, Shimosegawa T and Satoh K.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 931-940
  • DOI: 10.1111/cas.13211
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Drug delivery of oral anti-cancer fluoropyrimidine agents. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miura K, Shima H, Takebe N, Julie R, Satoh K, Kakugawa Y, Satoh M, Kinouchi M, Yamamoto K, Hasegawa Y, Kawai M, Kanazawa K, Fujiya T, Unno M and Katakura R.
  • 雑誌名: Expert Opin.Drug Deliv 巻: 印刷中 号: 12 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1080/17425247.2017.1316260
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] SERPINI1 regulates epithelial– mesenchymal transition in an orthotopic implantation model of colorectal cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasufumi Matsuda, Koh Miura, Junko Yamane, Hiroshi Shima, Wataru Fujibuchi, Kazuyuki Ishida, Fumiyoshi Fujishima, Shinobu Ohnuma, Hiroyuki Sasaki, Munenori Nagao, Naoki Tanaka, Kennichi Satoh, Takeshi Naitoh, Michiaki Unno
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: - 号: 5 ページ: 619-628
  • DOI: 10.1111/cas.12909
  • NAID: 120005767016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The protein phosphatase 6 catalytic subunit (Ppp6c) is indispensable for proper post-implantation embryogenesis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ogoh, H., Tanuma, N., Matsui, Y., Hayakawa, N., Inagaki, A., Sumiyoshi, M., Momoi, Y., Kishimoto, A., Suzuki, M., Sasaki, N., Ohuchi, T., Nomura, M., Teruya, Y., Yasuda, K., Watanabe, T., Shima, H.
  • 雑誌名: Mechanisms of Development 巻: 139 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1016/j.mod.2016.02.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nuclear pyruvate kinase M2 complex serves as a transcriptional coactivator of arylhydrocarbon receptor. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsuda S, Adachi J, Ihara M, Tanuma N, Shima H, Kakizuka A, Ikura M, Ikura T, Matsuda T
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res. 巻: 44（2） ページ: 636-647
  • NAID: 120005818255
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nuclear pyruvate kinase M2 complex serves as a transcriptional coactivator of arylhydrocarbon receptor. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shun Matsuda, Jun Adachi, Masaru Ihara, Nobuhiro Tanuma, Hiroshi Shima, Akira Kakizuka, Masae Ikura, Tsuyoshi Ikura, Tomonari Matsuda
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res 巻: 44(2) 号: 2 ページ: 636-647
  • DOI: 10.1093/nar/gkv967
  • NAID: 120005818255
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of protein phosphatase 6 in mouse keratinocytes increases susceptibility to ultraviolet-B-induced carcinogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Kurosawa K, Inoue Y, Tanuma N, Momoi Y, Hayashi K, Ogoh H, Nomura M, Sakayori M, Kakugawa Y, Yamashita Y, Miura K, Maemondo M, Katakura R, Ito S, Sato M, Sato I, Chiba N, Watanabe T, Shima H.
  • 雑誌名: Cancer Lett. 巻: 365 号: 2 ページ: 223-228
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2015.05.022
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mice doubly-deficient in the Arf GAPs SMAP1 and SMAP2 exhibit embryonic lethality (2015)
  • 著者名/発表者名: Sumiyoshi M, Rai S, Tanaka H, Matsumura I, et al.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 589 号: 19PartB ページ: 2754-2762
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2015.07.050
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Embryonic microRNA-369 controls metabolic splicing factors and urges cellular reprograming. (2015)
  • 著者名/発表者名: Masamitsu Konno, Jun Koseki, Koichi Kawamoto, Naohiro Nishida, Hidetoshi Matsui, Dyah Laksmi Dewi, Miyuki Ozaki, Yuko Noguchi, Koshi Mimori, Noriko Gotoh, Nobuhiro Tanuma, Hiroshi Shima, Yuichiro Doki, Masaki Mori , Hideshi Ishii
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 10(7) 号: 7 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0132789
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Abrogation of protein phosphatase 6 promotes skin carcinogenesis induced by DMBA (2015)
  • 著者名/発表者名: Hayashi K, Momoi Y , Tanuma N, Kishimoto A, Ogoh H, Kato H, Suzuki M, Sakamoto Y, Inoue Y, Nomura M, Kiyonari H, Sakayori M, Fukamachi K, Kakugawa Y, Yamashita Y, Ito S, Sato I, Suzuki A, Nishio M, Suganuma M, Watanabe T, and Shima H
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 印刷中 号: 35 ページ: 4647-55
  • DOI: 10.1038/onc.2014.398
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Potentiation of Epidermal Growth Factor-Mediated Oncogenic Transformation by Sialidase NEU3 Leading to Src Activation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Takahashi K, Shiozaki K, Yamaguchi K, Moriya S, Hosono M, Shima H, Miyagi T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 3 ページ: e0120578-e0120578
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0120578
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sialidase NEU3 contributes neoplastic potential on colon cancer cells as a key modulator of gangliosides by regulating Wnt signaling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Hosono M, Sato I, Hata K, Wada T, Yamaguchi K, Nitta K, Shima H, Miyagi T.
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: published online 号: 7 ページ: 00-00
  • DOI: 10.1002/ijc.29527
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pyruvate kinase M2, but not M1, allele maintains immature metabolic states of murine embryonic stem cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Konno, M., Ishii, H., Koseki, J., Tanuma, N., Nishida, N., Kawamoto, K., Nishimura, T., Nakata, A., Matsui, H., Noguchi, K., Ozaki, M., Noguchi, Y., Shima, H., Gotoh N., Nagano, H., Doki, Y. and Mori, M.
  • 雑誌名: Regenerative Therapy 巻: 1 ページ: 63-71
  • DOI: 10.1016/j.reth.2015.01.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of pyruvate kinase M2 in transcriptional regulation leading to epithelial-mesenchymal transition (2014)
  • 著者名/発表者名: Hamabe, A. Konno, M. Tanuma, N. Shima, H. Tsunekuni, K. Kawamoto, K. Nishida, N. Koseki, J. Mimori, K. Gotoh, N. Yamamoto, H. Doki, Y. Mori, M. Ishii, H.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 111 号: 43 ページ: 15526-31
  • DOI: 10.1073/pnas.1407717111
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Loss of NDRG2 expression activates PI3K-AKT signalling via PTEN phosphorylation in ATLL and other cancers. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakahata S, Ichikawa T, Maneesaay P, Saito Y, Nagai K, Tamura T, Manachai N, Yamakawa N, Hamasaki M, Kitabayashi I, Arai Y, Kanai Y, Taki T, Abe T, Kiyonari H, Shimoda K, Ohshima K, Horii A, Shima H, Taniwaki M, Yamaguchi R, Morishita K.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: in press 号: 1 ページ: 3393-3393
  • DOI: 10.1038/ncomms4393
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 起源細胞でのPKMスイッチが、腫瘍細胞のブドウ糖代謝様式を規定する (2016)
  • 著者名/発表者名: 盛田麻美、野村美有樹、坂本良美、伊藤しげみ、井上維、佐藤郁郎、田中遼太、松本祥子、岸本綾子、渡邊利雄、島礼、田沼延公
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神奈川県・横浜市
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] 小細胞肺がんの代謝特性と、その標的化戦略 (2016)
  • 著者名/発表者名: 野村美有樹、盛田麻美、坂本良美、伊藤しげみ、佐藤郁郎、島礼、前門戸任、田沼延公
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神奈川県・横浜市
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] 起源細胞でのPKMスイッチが、腫瘍細胞のブドウ糖代謝様式を規定する (2016)
  • 著者名/発表者名: 盛田麻美、野村美有樹、坂本良美、伊藤しげみ、井上維、佐藤郁郎、田中遼太、松本祥子、岸本綾子、渡邊利雄、島礼、田沼延公
  • 学会等名: 第10回オートファジー研究会
  • 発表場所: 新潟県・越後湯沢
  • 年月日: 2016-11-13
• [学会発表] 新規皮膚がん抑制遺伝子Ppp6c変異は、変異型K-RASによる腫瘍発生を強く促進する (2016)
  • 著者名/発表者名: 黒沢是之、田沼延公、角川陽一郎、山下洋二、三浦康、山田秀和、佐藤郁郎、野村美有樹、渡利雄、島礼
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 神奈川県・横浜市
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] PKMノックアウトマウスは胎生致死となる (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中遼太、渡邊利雄、山下洋二、三浦康、佐藤郁郎、島礼、田沼延公
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 神奈川県・横浜市
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Functional analysis of the pyruvate kinase M(Pkm) isoforms by transformation experiments of mouse lungs epithelia cells (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐藤卓、坂本良美、野村美有樹、井上維、盛田麻美、田中遼太、渡邊利雄、佐藤郁郎、島礼、岡田克典、田沼延公
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 神奈川県・横浜市
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] 小細胞肺がんにおけるPkm1の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 盛田麻美、野村美有樹、坂本良美、佐藤郁郎、島礼、前門戸任、田沼延公
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 神奈川県・横浜市
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] 遺伝子改変肺上皮細胞を用いた形質転換実験による、代謝酵素Pkmの機能解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐藤卓、坂本良美、野村美有樹、井上維、盛田麻美、田中遼太、渡邊利雄、佐藤郁郎、島礼、岡田克典、田沼延公
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 宮城県・仙台市
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] 小細胞肺がんにおけるPyruvate kinase Mの発現と機能解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 盛田麻美、野村美有樹、坂本良美、伊藤しげみ、佐藤郁郎、島礼、前門戸任、田沼延公
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 宮城県・仙台市
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] Pyruvate kinase Mの両isoformを欠損するマウスの解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中遼太、小河穂波、井上維、山下洋二、三浦康、河合賢郎、佐藤郁郎、渡邊利雄、島礼、田沼延公
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 宮城県・仙台市
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] 形質膜シアリダーゼNEU3によるEGFRシグナリングの活性化機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本晃司、高橋耕太、塩崎一弘、山口壹範、島礼、宮城妙子
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 宮城県・仙台市
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] 遺伝子改変マウスを用いたArf1の胚発生での機能と神経系での機能の解析の試み (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡邊利雄、薗部なな子、生田優希、小河穂波、宮本可南子、丹賀直美、鈴木麻衣、西川紗織、新谷隆史、島礼
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 宮城県・仙台市
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] 発がんプロモーターオカダ酸の標的、PP6の皮膚がん抑制遺伝子としての意義 (2016)
  • 著者名/発表者名: 島礼、黒沢是之、小河穂波、桃井勇貴、井上維、田沼延公、渡邊利雄
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 宮城県・仙台市
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] 新規皮膚がん抑制遺伝子Ppp6c変異は、変異型K-RASによる腫瘍発生を強く促進する (2016)
  • 著者名/発表者名: 黒沢是之、後藤孝浩、島礼、館正
  • 学会等名: 第25回日本形成外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 大阪府・大阪市
  • 年月日: 2016-09-15
• [学会発表] 小細胞肺がんにおける新規分子標的の開拓 (2016)
  • 著者名/発表者名: 盛田麻美、野村美有樹、坂本良美、佐藤郁郎、島礼、前門戸任、田沼延公
  • 学会等名: 第８２回日本生化学会東北支部例会
  • 発表場所: 青森県・弘前市
  • 年月日: 2016-05-21
• [学会発表] Ppp6c deficiency predisposes mouse skin tissue to carcinogenesis initiated by DMBA andUV. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Shima, Koreyuki Kurosawa, Honami Ogoh, Yui Inoue, Takahiro Goto, Nobuhiro Tanuma, Toshio Watanabe
  • 学会等名: The 13th Korea-Japan Joint Symposium on Cancer and Ageing Research
  • 発表場所: Jeju (Korea)
  • 年月日: 2016-02-25
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] "プロテインホスファターゼ6型(PP6)は、皮膚がん抑制遺伝子として働く (2016)
  • 著者名/発表者名: 井上 維、黒沢 是之、小河 穂波、加藤 浩之、林 克剛、野村 美有樹、田沼 延公、渡邊 利雄、島 礼
  • 学会等名: 平成27年度 個体レベルでのがん研究支援活動 ワークショップ
  • 発表場所: 琵琶湖ホテル（滋賀県・大津市）
  • 年月日: 2016-02-03
• [学会発表] 脱リン酸化酵素PP6は、皮膚がん抑制遺伝子である (2016)
  • 著者名/発表者名: 黒沢是之、桃井勇貴、井上唯、小河穂波、後藤孝浩、田沼延公、渡邊利雄、島礼
  • 学会等名: 第７回 プロテインホスファターゼ研究会学術集会
  • 発表場所: 自然科学研究機構（愛知県、岡崎市）
  • 年月日: 2016-01-29
• [学会発表] 脱リン酸化酵素PP6の触媒サブユニットのPpp6cは着床後の胚の正常な発生に不可欠である。 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小河穂波、田沼延広、早川夏姫、住吉麻実、鈴木麻衣、井上唯、野村美有樹、島礼、渡邊 利雄
  • 学会等名: 第７回 プロテインホスファターゼ研究会学術集会
  • 発表場所: 自然科学研究機構（愛知県、岡崎市）
  • 年月日: 2016-01-29
• [学会発表] 皮膚Ppp6c欠損マウスは、化学発がんおよびUVB誘導発がんに高感受性となる (2015)
  • 著者名/発表者名: 島礼、黒沢是之、井上唯、小河穂波、加藤浩之、田沼延公、渡邊利雄
  • 学会等名: BMB2015 (第３８回日本分子生物学会年会 第８８回日本生化学会大会合同大会）
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2015-11-30
• [学会発表] Arf GTPase活性化因子SMAP2の欠損はEGFの取り込み後の輸送の異常を引き起こすのか (2015)
  • 著者名/発表者名: 大塚瑞希、住吉麻実、増田成美、早川夏姫、小河穂波、田沼延広、島礼、渡邊利雄
  • 学会等名: BMB2015 (第３８回日本分子生物学会年会 第８８回日本生化学会大会合同大会）
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2015-11-30
• [学会発表] 紫外線誘導皮膚がんにおいて、PP6はがん抑制遺伝子として働く (2015)
  • 著者名/発表者名: 黒沢是之、後藤孝浩、田沼延公、加藤浩之、佐藤郁郎、伊藤しげみ、島礼、館正弘
  • 学会等名: 第24回 日本形成外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 岩手県民会館（岩手県・盛岡市）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] 皮膚Ppp6c欠損マウスは、UVB誘導皮膚扁平上皮発がんに高感受性となる (2015)
  • 著者名/発表者名: 加藤浩之、田沼延公、三浦康、角川陽一郎、椎葉健一、山下洋二、林克剛、野村美有樹、佐藤郁郎、伊藤しげみ、渡邊利雄、島礼
  • 学会等名: 第74回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] 大腸癌における天然物を用いた抗がん剤開発の現況 (2015)
  • 著者名/発表者名: 三浦康、島礼、佐藤賢一、山口壹範、田沼延公、角川陽一郎、佐藤正幸、木内誠、山本久仁治、長谷川康弘、河合賢朗、大沼忍、藤谷恒明、
  • 学会等名: 第74回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] PP6 deficiency potentiates ultraviolet-B-induced skin carcinogenesis (2015)
  • 著者名/発表者名: Yui Inoue, Hiroyuki Kato, Koreyuki Kurosawa, Nobuhiro Tanuma, Honami Ogoh, Toshio Watanabe, and Hiroshi Shima
  • 学会等名: 10th Mechanisms and Models of Cancer 2015
  • 発表場所: San Diego (USA)
  • 年月日: 2015-08-07
  • 国際学会
• [学会発表] UVB照射により、Ppp6c欠損では、高頻度に皮膚扁平上皮癌が発生する (2015)
  • 著者名/発表者名: 加藤浩之、田沼延公、黒沢是之、井上維、林克剛、小河穂波、野村美有樹、渡邊利雄,島礼
  • 学会等名: 第81回 日本化学会東北支部例会
  • 発表場所: 東北大学さくらホール（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2015-05-09