がん細胞におけるヒストンメチル化酵素EZH2の新規機能と制御ネットワークの解明

• 研究課題/領域番号: 26430136
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 新城 恵子 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 助教 (40641618)
• 連携研究者: 近藤 豊 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (00419897)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2016年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2014年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: EZH2 / IKBKE / がん / リン酸化

研究成果の概要

ヒストン修飾酵素のうちEZH2は多くの悪性腫瘍で高発現しており、特に悪性度に関わることが知られている。本研究では大腸がんにおいてEZH2発現を制御しているリン酸化酵素同定を試みた。大腸がん細胞株でEZH2プロモーター活性をアッセイ可能なスクリーニングシステムを構築した。既知ヒトリン酸化酵素709種を標的とするsiRNAライブラリーを用いてスクリーニングを行い、そのうち大腸がんで発現の高いIKBKEを同定した。複数の大腸がん細胞株でIKBKE遺伝子のノックダウンや、阻害剤の投与でEZH2発現が抑制された。IKBKEが大腸がんでNF-κB経路を介してEZH2過剰発現をきたしていることを示した。

研究成果

• [雑誌論文] Aberrant activation pathway for EZH2 by IKK-e－NF-κB in colorectal cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Natsuki Dohi, Keiko Shinjo, Akira Hatanaka, Norihisa Ichimura, Keisuke Katsushima, Yasuhiro Shimizu, Yutaka Kondo
  • 雑誌名: Nagoya Medical Journal 巻: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Targeting the Notch-regulated non-coding RNA TUG1 for glioma treatment. (2016)
  • 著者名/発表者名: Katsushima K, Natsume A, Ohka F, Shinjo K, Hatanaka A, Ichimura N, Sato S, Takahashi S, Kimura H, Totoki Y, Shibata T, Naito M, Kim HJ, Miyata K, Kataoka K, Kondo Y.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 7 号: 1 ページ: 13616-13616
  • DOI: 10.1038/ncomms13616
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Histone deacetylase inhibition in prostate cancer triggers miR-320-mediated suppression of the androgen receptor. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato S, Katsushima K, Shinjo K, Hatanaka A, Ohka F, Suzuki S, Naiki-Ito A, Soga N, Takahashi S, Kondo Y.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 76 号: 14 ページ: 4192-204
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-15-3339
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aberrant TET1 Methylation Closely Associated with CpG Island Methylator Phenotype in Colorectal Cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: 5.Ichimura N, Shinjo K, An B, Shimizu Y, Yamao K, Ohka F, Katsushima K, Hatanaka A, Tojo M, Yamamoto E, Suzuki H, Ueda M, Kondo Y
  • 雑誌名: Cancer Prev Res (Phila) 巻: 10 号: 8 ページ: 702-11
  • DOI: 10.1158/1940-6207.capr-14-0306
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Targeting cancer epigenetics: Linking basic biology to clinical medicine. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shinjo K, Kondo Y.
  • 雑誌名: Adv Drug Deliv Rev 巻: 95 ページ: 56-64
  • DOI: 10.1016/j.addr.2015.10.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-Term Pancreatic Beta Cell Exposure to High Levels of Glucose but Not Palmitate Induces DNA Methylation within the Insulin Gene Promoter and Represses Transcriptional Activity. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa K, Tsunekawa S, Ikeniwa M, Izumoto T, Iida A, Ogata H, Uenishi E, Seino Y, Ozaki N, Sugimura Y, Hamada Y, Kuroda A, Shinjo K, Kondo Y, Oiso Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10(2) 号: 2 ページ: e0115350-e0115350
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0115350
  • NAID: 120006872353
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] miR-615-5p is epigenetically inactivated and functions as a tumor suppressor in pancreatic ductal adenocarcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Gao W, Gu Y, Li Z, Cai H, Peng Q, Tu M, Kondo Y, Shinjo K, Zhu Y, Zhang J, Sekido Y, Han B, Qian Z, Miao Y.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 34 号: 13 ページ: 1629-40
  • DOI: 10.1038/onc.2014.101
  • 査読あり
• [雑誌論文] Augmenting effects of gestational arsenite exposure of C3H mice on the hepatic tumors of the F2 male offspring via the F1 male offspring (2015)
  • 著者名/発表者名: Nohara K, Okamura K, Suzuki T, Murai H, Ito T, Shinjo K, Takumi S, Michikawa T, Kondo Y, Hata K.
  • 雑誌名: J Appl Toxicol 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 105-112
  • DOI: 10.1002/jat.3149
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] エピゲノム制御と癌の最前線 (2015)
  • 著者名/発表者名: 新城恵子、近藤豊
  • 雑誌名: Frontiers in Gastroenterology 巻: 20 ページ: 45-52
• [雑誌論文] Epigenetic dysregulation in glioma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y, Katsushima K, Ohka F, Natsume A, Shinjo K.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 105 ページ: 363-9
• [学会発表] Development of a new anti EZH2/PRC2 inhibitor (2016)
  • 著者名/発表者名: Keiko Shinjo, Natsuki Dohi, Keisuke Katsushima, Tetsuo Ohnuki, Akihiro Ito, Minoru Yoshida, Yutaka Kondo
  • 学会等名: The 35th Sapporo International Cancer Symposium
  • 発表場所: ロイトン札幌（北海道、札幌）
  • 年月日: 2016-06-24
• [学会発表] Invention of DNA methylation markers for diagnosis of pancreatic cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Keiko Shinjo, Keisuke Katsushima, Genta Nagae, Hiroyuki Aburatani, Kenji Yamao, Yutaka Kondo.
  • 学会等名: Tenth AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research
  • 発表場所: Hyatt Regency Maui (Maui, USA)
  • 年月日: 2016-02-17
  • 国際学会
• [学会発表] Development of a novel inhibitor against EZH2/PRC2 (2016)
  • 著者名/発表者名: Keiko Shinjo, Natsuki Dohi, Keisuke Katsushima, Tetsuo Ohnuki, Akihiro Ito, Minoru Yoshida, Yutaka Kondo
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県、横浜）
• [学会発表] 血液中遊離DNAを利用した膵臓がん早期エピゲノム診断法の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 新城恵子、勝島啓佑、大岡史治、畑中彬良、趙娟、油谷浩幸、永江玄太、近藤豊
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県、名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Use of DNA methylation in circulating free DNA as a potent biomarker for pancreatic cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Keiko Shinjo, Yutaka Kondo.
  • 学会等名: An AACR Special Conference, Chromatin and Epigenetics in Cancer
  • 発表場所: Lowes Atlanta (Atlanta, USA)
  • 年月日: 2015-09-26
  • 国際学会
• [学会発表] DNA Methylation in Circulating Free DNA as A New Biomarker for Pancreatic Cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Keiko Shinjo, Fumiharu Ohka, Keisuke Katsushima, Akira Hatanaka, Norihisa Ichimura, Zhao Juan, Kenji Yamao, Yutaka Kondo.
  • 学会等名: 2015 American Association for Cancer Research Annual Meeting
  • 発表場所: Pennsylvania Convention Center (Philadelphia, USA)
  • 年月日: 2015-04-20
  • 国際学会
• [学会発表] がんの可塑性に関わるポリコームタンパク複合体を標的とした治療薬の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 新城恵子
  • 学会等名: 第37回 日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-11-26
• [学会発表] 難治性がんの早期診断にむけたエピゲノム診断法の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 新城恵子
  • 学会等名: 第73回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25
• [学会発表] Use Of DNA Methylation As A Biomarker To Diagnose Lung Cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shinjo K.
  • 学会等名: EPIGENETICS IN DEVELOPMENT & DISEASES 9TH ASIAN EPIGENOMICS MEETING
  • 発表場所: Matrix (Biopolis, Singapore)
  • 年月日: 2014-08-25 – 2014-08-26
• [学会発表] 慢性肝炎ウイルスによるDNAメチル化異常の誘導機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 新城恵子
  • 学会等名: 第50回 日本肝癌研究会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2014-06-05
• [学会発表] New technology to detect DNA methylation in plasma sample from lung cancer patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shinjo K.
  • 学会等名: American Association for Cancer Research ANNUAL MEETING 2014
  • 発表場所: San Diego Convention Center (San Diego, USA)
  • 年月日: 2014-04-06
• [図書] 実験医学増刊 エピゲノム研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 新城恵子、近藤豊
  • 出版者: 羊土社