がんの不均一性・変動性制御にむけた抗がん剤オーダーメード投薬アプローチ

• 研究課題/領域番号: 26430140
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍診断学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 南雲 陽子 筑波大学, 生命環境系, 助教 (70373339)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 薬剤感受性変動 / オーダーメード治療 / オーダーメイド治療

研究成果の概要

がんは薬物療法で一度縮退が見られても薬剤耐性化により再発する場合がある。本研究では卵巣がんを対象に、種々抗がん剤が細胞に与える変動を解析することで、感受性を長く維持するオーダーメード投薬法を導き出すストラテジーの開発を目的とした。薬剤耐性細胞ライブラリー作成の結果、耐性を得やすい細胞・薬剤に傾向が見られ、耐性薬剤との併用で相乗効果が得られる組み合わせや、他の薬剤に対しより感受性を示すものを見出した。さらにマイクロアレイ解析から、ある遺伝子産物の阻害剤を用いたところ、耐性減弱効果が認められた。以上により、耐性化後処理すべき薬剤の選出、すなわちオーダメード投薬法についての情報が得られた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

不均一性が特に高い卵巣がんを対象に、種々の抗がん剤が、個々のがん細胞に与える変動を解析することで、薬剤耐性を得やすい細胞・薬剤や、悪性度に関する情報を得た。次に、耐性化した場合に次に処理するべき薬剤の選出、感受性にシフトさせる投薬法についての情報が得られた。以上のストラテジーは、実際のがんに応用することで、感受性を維持し悪性度の低い状態に長く留めるためのオーダーメード投薬法に寄与するものである。

研究成果

• [雑誌論文] TRPA1-dependent reversible opening of tight junction by natural compounds with an α,β-unsaturated moiety and capsaicin (2018)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Kanda, Youhei Yamasaki, Yoshie Sasaki-Yamaguchi, Noriko Ida-Koga, Shinji Kamisuki, Fumio Sugawara, Yoko Nagumo & Takeo Usui
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-018-20526-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Structure-activity relationships of terpendole E and its natural derivatives. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagumo Y, Hayashi T, Hirota H, Aono H, Kawatani M, Osada H, Usui T
  • 雑誌名: ChemistrySelect 巻: 2 号: 4 ページ: 1533-1536
  • DOI: 10.1002/slct.201602015
  • 査読あり
• [雑誌論文] MA026, an anti-hepatitis C virus compound, opens tight junctions of the epithelial cell membrane. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanda Y, Yamasaki Y, Shimura S, Kamisuki S, Sugawara F, Nagumo Y, and Usui T.
  • 雑誌名: J. Antibiot. 巻: 70 号: 5 ページ: 691-694
  • DOI: 10.1038/ja.2016.168
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bafilomycin analogue site-specifically fluorinated at the pharmacophore macrolactone ring has potent vacuolar-type ATPase inhibitory activity (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Tsuchikawa, Tatsuru Hayashi, Hajime Shibata, Michio Murata, Yoko Nagumo, Takeo Usui
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett 巻: 57 号: 22 ページ: 2426-2429
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2016.04.075
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Tetrandrine induces lipid accumulation through blockade of autophagy in a hepatic stellate cell line (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyamae Y, Nishito Y, Nakai N, Nagumo Y, Usui T, Masuda S, Kambe T, Nagao M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 477 号: 1 ページ: 40-46
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.06.018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Eudistomin C, an antitumor and antiviral natural product, targets 40S ribosome and inhibits protein translation (2016)
  • 著者名/発表者名: Ota Y, Chinen T, Yoshida K, Kudo S, Nagumo Y, Shiwa Y, Yamada R, Umihara H, Iwasaki K, Masumoto H, Yokoshima S, Yoshikawa H, Fukuyama T, Kobayashi J, and Usui T.
  • 雑誌名: ChemBioChem. 巻: 17 号: 17 ページ: 1616-1620
  • DOI: 10.1002/cbic.201600075
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vicenistatin induces early endosome-derived vacuole formation in mammalian cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuko Nishiyama, Tomohiro Ohmichi, Sayaka Kazami, Hiroki Iwasaki, Kousuke Mano, Yoko Nagumo, Fumitaka Kudo, Sosaku Ichikawa, Yoshiharu Iwabuchi, Naoki Kanoh, Tadashi Eguchi, Hiroyuki Osada & Takeo Usui
  • 雑誌名: Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry 巻: accepted 号: 5 ページ: 902-910
  • DOI: 10.1080/09168451.2015.1132152
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total Synthesis and Biological Evaluation of Irciniastatin A (a.k.a. Psymberin) and Irciniastatin B (2015)
  • 著者名/発表者名: Shun-ichiro Uesugi, Tsubasa Watanabe, Takamichi Imaizumi, Yu Ota, Keisuke Yoshida, Haruna Ebisu, Takumi Chinen, Yoko Nagumo, Masatoshi Shibuya, Naoki Kanoh, Takeo Usui, and Yoshiharu Iwabuchi
  • 雑誌名: The Journal of Organic Chemistry 巻: 80(24) 号: 24 ページ: 12333-50
  • DOI: 10.1021/acs.joc.5b02256
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Protective effects of Nitraria retusa extract and its constituent isorhamnetin against amyloid β-induced cytotoxicity and amyloid β aggregation (2015)
  • 著者名/発表者名: Akihisa Iida, Takeo Usui, Feten Zar Kalai, Junkyu Han, Hiroko Isoda, Yoko Nagumo
  • 雑誌名: Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry 巻: accepted 号: 9 ページ: 1548-1551
  • DOI: 10.1080/09168451.2015.1027655
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased CD112 expression in methylcholanthrene-induced tumors in CD155-deficient mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagumo Y, Iguchi-Manaka A, Shibuya A, Shibuya K.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 9(11) 号: 11 ページ: e112415-e112415
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0112415
  • NAID: 120007136536
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Construction of a genetic analysis-available multidrug sensitive yeast strain by disruption of the drug efflux system and conditional repression of the membrane barrier system (2014)
  • 著者名/発表者名: Chinen T, Nagumo Y, Usui T.
  • 雑誌名: The Journal of General and Applied Microbiology 巻: 60 号: 4 ページ: 160-162
  • DOI: 10.2323/jgam.60.160
  • NAID: 130004694352
  • ISSN: 0022-1260, 1349-8037
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] TRPV4 agonistによる可逆的タイトジャンクション開口機構解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 向山 海凪、山崎 洋平、南雲 陽子、臼井 健郎
  • 学会等名: 日本農芸化学会
• [学会発表] γ- チューブリン特異的阻害剤gatastatin類縁化合物の構造活性相関検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 新谷 佳菜、恵比須 春菜、畑中 大成、坂倉 彰、早川 一郎、南雲 陽子、臼井 健郎
  • 学会等名: 日本農芸化学会
• [学会発表] Vicenistatinによる出芽酵母膜形態異常 (2019)
  • 著者名/発表者名: 内海 由佳、工藤 駿、工藤 史貴、江口 正、南雲 陽子、臼井 健郎
  • 学会等名: 日本農芸化学会
• [学会発表] Tight junction regulation by TRP channels in MDCKII cells (2018)
  • 著者名/発表者名: 向山海凪 山崎洋平、神田祐輔、南雲陽子、臼井健郎
  • 学会等名: 第２９回新薬創製談話会
• [学会発表] Screening of paracellular permeability enhancers revealed the tight junction opening via TRPA1 by α,β-unsaturated carbonyl compounds and capsaicin (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoko Nagumo, Yusuke Kanda, Youhei Yamasaki, Yoshie Sasaki-Yamaguchi, Noriko Ida-Koga, Shinji Kamisuki, Fumio Sugawara, Takeo Usui
  • 学会等名: JAACT2018 Tsukuba [The 31st Annual and International Meeting of the Japanese Association for Animal Cell Technology]
  • 国際学会
• [学会発表] MA026 によるタイトジャンクション開口作用機構解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山崎 洋平，神田 祐輔，志村 聡美，紙透 伸治，菅原 二三男，南雲 陽子，臼井 健郎
  • 学会等名: 日本農芸化学会
  • 発表場所: 京都女子大学、京都府京都市
• [学会発表] Sialidaseによる可逆的Tight junction開口作用機構解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山崎 洋平、神田 祐輔、南雲 陽子、臼井 健郎
  • 学会等名: 日本農芸化学会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • 年月日: 2016-03-28
• [学会発表] 海産生物由来物質eudistomin Cの作用機構解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 工藤 駿、吉田 圭佑、南雲 陽子、山田 諒介、海原 浩辰、横島 聡、福山 透、小林 淳一、臼井 健郎
  • 学会等名: 日本農芸化学会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • 年月日: 2016-03-28
• [学会発表] 可逆的上皮透過性亢進機構の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 南雲陽子
  • 学会等名: 第２７回新薬創製談話会
  • 発表場所: 筑波山 江戸屋、茨城県つくば市
  • 招待講演
• [学会発表] Analyses of the mechanism of reversible tight junction opening by sialidase (2016)
  • 著者名/発表者名: Yohei Yamasaki, Yusuke Kanda, Yoko Nagumo and Takeo Usui
  • 学会等名: 2016 International Symposium on New Frontiers in Microbiology and Biotechnology
  • 発表場所: 筑波大学、茨城県つくば市
• [学会発表] Terpendole E 誘導体の構造活性相関研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 南雲陽子，本山高幸，林敏明，廣田洋，青野晴美，川谷誠，長田裕之，臼井健郎
  • 学会等名: 第34回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: つくば国際会議場、茨城県つくば市
• [学会発表] 可逆的tight junction開口物質の探索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 神田 祐輔、南雲 陽子、紙透 伸治、菅原 二三男、臼井 健郎
  • 学会等名: 日本農芸化学会
  • 発表場所: 岡山大学（岡山県岡山市）
  • 年月日: 2015-03-27
• [学会発表] ミトコンドリア分裂阻害剤の探索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉田 圭佑、南雲 陽子、臼井 健郎
  • 学会等名: 日本農芸化学会
  • 発表場所: 岡山大学（岡山県岡山市）
  • 年月日: 2015-03-27
• [備考] 筑波大学生命環境科学研究科 臼井研究室
  • URL: https://sites.google.com/view/usui-lab
• [備考] 筑波大学 生命環境科学研究科 臼井研究室
  • URL: http://www.agbi.tsukuba.ac.jp/~usui/index.html
• [産業財産権] 細胞層透過促進剤、薬剤吸収補助用組成物、及び医薬品組成物 (2019)
  • 発明者名: 臼井健郎、南雲陽子、向山海凪、林良雄、谷口敦彦、内山千尋
  • 権利者名: 臼井健郎、南雲陽子、向山海凪、林良雄、谷口敦彦、内山千尋
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2019-057323
  • 出願年月日: 2019