CD4+T細胞を介した抗腫瘍免疫応答に対する可溶性IL-6受容体の影響の解明

• 研究課題/領域番号: 26430165
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍治療学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 粟井 博丈 (塚本博丈 / 粟井 博丈(塚本博丈)) 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (10433020)
• 研究協力者: 藤枝 浩司 熊本大学, 生命科学研究部, リサーチアシスタント ; 池田 徳典 熊本大学, 医学部付属病院, 病院職員 (00613530) ; 中山 秀樹 熊本大学, 生命科学研究部, 教授 (70381001) ; 荒木 喜美 熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 教授 (90211705) ; 千住 覚 熊本大学, 生命科学研究部, 准教授 (50274709) ; 西村 泰治 熊本大学, 生命科学研究部, 教授 (10156119)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 抗腫瘍免疫応答 / 炎症 / T細胞 / IL-6 / 免疫抑制 / がん免疫療法 / sIL-6R / 抗腫瘍免疫 / 癌免疫療法 / CD4陽性T細胞 / 可溶性IL-6受容体 / Th1分化

研究成果の概要

担癌個体における免疫機能低下のメカニズムの解明はがんの制圧には必須であるが、未だ不明な点が多い。本研究課題では、担癌個体においてCD4+T細胞の機能分化が抑制される機序について検討した。そして、担癌個体において増加する可溶性IL-6受容体(sIL-6R)が、CD4+T細胞に作用し、腫瘍特異的Th1細胞の分化を抑制することを見出した。さらに、これは、腫瘍特異的CD8+T細胞の誘導を阻害し、結果的に担癌個体では抗腫瘍効果が減弱する、というメカニズムを明らかにした。これらの結果は、担癌個体において、がんに対する免疫療法の感受性低下の是正を目指したアプローチへの基盤的知見を与え得るものである。

研究成果

• [国際共同研究] Univ. Massachusetts Medical School(米国)
• [雑誌論文] Soluble IL-6R expressed by myeloid cells Th1 differentiation and drives tumor progression. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto H., Fujieda K., Hirayama M., Ikeda T., Yuno A., Matsumura K., Fukuma D, Araki K., Hiroshi M., Nakayama H., Senju S. and Nishimura Y.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Extracellular vesicles deliver host and virus RNA and regulate innate immune response. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kouwaki T., Okamoto M., Tsukamoto H., Fukushima Y. and Oshiumi H.
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 18 号: 3 ページ: 666-666
  • DOI: 10.3390/ijms18030666
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An oncofetal antigen, IMP-3-derived long peptides induce immune responses of both helper T cells and CTLs. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirayama M., Tomita Y., Yuno A., Tsukamoto H., Senju S., Imamura Y., Sayem M., Irie A., Yoshitake Y., Fukuma D., Shinohara M., Hamada A., Jono H., Yuba E., Kono K., Yoshida K., Tsunoda T., Nakayama H., and Nishimura Y.
  • 雑誌名: Oncoimmunology 巻: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of Glypican-3-derived long peptides activating both CD8+ and CD4+ T-cells; prolonged overall survival in cancer patients with Th cell response. (2016)
  • 著者名/発表者名: 2.Sayem M., Tomita Y., Yuno A., Hirayama M., Irie A., Tsukamoto H., Senju S., Yuba E., Yoshikawa T., Kono K., Nakatsura T., and Nishimura Y.
  • 雑誌名: Oncoimmunology 巻: 5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IL-6-mediated environmental conditioning of defective Th1 differentiation dampens anti-tumor immune responses in old age. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto, H., Senju, S., Matsumura, K., Swain, S.L., and Nishimura, Y.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 6 号: 1 ページ: 6702-6702
  • DOI: 10.1038/ncomms7702
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CXCL10 and CCL2 mRNA expression in monocytes is inversely correlated with the HLA-DR lower fraction of monocytes in patients with renal cell carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: 4.Motoshima T., Komohara Y., Horlad H., Tsukamoto H., Fujita M., Saito Y., Tanoue K., Kasejima Y., Sugiyama Y., Kawano Y., Nishimura Y., Takeya M., Eto M.
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: ２ ページ: 4132-4132
  • 査読あり
• [雑誌論文] CXCL10 and CCL2 mRNA expression in monocytes is inversely correlated with the HLA-DR lower fraction of monocytes in patients with renal cell carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Motoshima T., Komohara Y., Horlad H., Tsukamoto H., Fujita M., Saito Y., Tanoue K., Kasejima Y., Sugiyama Y., Kawano Y., Nishimura Y., Takeya M., Eto M.
  • 雑誌名: Oncology letters 巻: In Press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Suppression of Th1-mediated autoimmunity by embryonic stem cell-derived dendritic cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: 13.Suppression of Th1-mediated autoimmunity by embryonic stem cell-derived dendritic cells.da, T., Hirata, S., Takamatsu, K., Haruta, M., Tsukamoto, H., Ito, T., Uchino, M., Ando, Y., Nagafuchi, S., Nishimura, Y., Senju, S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 12 ページ: e115198-e115198
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0115198
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] LY6K-specific CD4+ T-cell immunity in patients with malignant tumor: Identification of LY6K long peptide encompassing both CD4+ and CD8+ T-cell epitopes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomita Y., Yuno A., Tsukamoto H., Senju S., Kuroda Y., Hirayama M. Irie A., Yatsuda J., Hamada A., Jono H., Yoshida K., Tsunoda T., Daigo Y., Kohrogi H., Yoshitake Y., Nakamura Y., Shinohara M., and Nishimura Y.
  • 雑誌名: Oncoimmunology 巻: 3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of CDCA1 long peptides bearing both CD4+ and CD8+ T-cell epitopes: CDCA1-specific CD4+ T-cell immunity in cancer patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomita Y., Yuno A., Tsukamoto H., Senju S., Yoshimura S., Osawa R., Kuroda Y., Hirayama M., Hamada A., Jono H., Irie A., Tsunoda T., Kohrogi H., Yoshitake Y., Nakamura Y., Shinohara M., and Nishimura Y.
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 134 ページ: 352-366
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] SASP factor IL-6-mediated dysfunction of CD4 T cells diminishes anti-tumor immunity in old age (2016)
  • 著者名/発表者名: 塚本博丈
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-11-08
  • 招待講演
• [学会発表] Immune-suppressive role of IL-6/sIL-6R signaling in CD4 T cell-mediated anti-tumor immunity (2016)
  • 著者名/発表者名: 塚本博丈
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-10-08
  • 招待講演
• [学会発表] IL-6/可溶性IL-6受容体を介したT細胞抗腫瘍免疫応答の抑制機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 塚本博丈
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-10-06
  • 招待講演
• [学会発表] 癌患者で上昇する可溶性IL-6受容体(soluble IL-6; sIL-6R)がTh1細胞の分化に及ぼす影響の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤枝浩司
  • 学会等名: 日本がん免疫学会
  • 発表場所: 大阪国際交流センター
  • 年月日: 2016-07-28
• [学会発表] sIL-6R-mediated defective Th1 differentiation dampens anti-tumor immune responses in tumor-bearing mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirotake Tsukamoto, Satoru Senju, Yasuharu Nishimura
  • 学会等名: 免疫学会学術総会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] Multifaceted dysfunction of CD4 T cells during aging process and their impact on antitumor immunity (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirotake Tsukamoto, Satoru Senju, Keiko Matsumura, Susan Swain, Yasuharu Nishimura
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋コングレスセンター
  • 年月日: 2015-10-08
  • 招待講演
• [学会発表] IL-6-mediated c-Maf induction attenuates Th1 differentiation and anti-tumor immune responses in old age. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirotake Tsukamoto, Satoru Senju, Keiko Matsumura, Susan L Swain, Yasuharu Nishimura
  • 学会等名: 日本がん免疫学会総会・マクロファージ分子細胞生物学国際シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学 伊藤国際学術センター 伊藤謝恩ホール
  • 年月日: 2015-07-09
  • 国際学会
• [学会発表] IL-6-mediated environmental conditioning of defective Th1 differentiation dampens anti-tumour immune responses in old age. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirotake Tsukamoto, Satoru Senju, Susan L. Swain, Yasuharu Nishimura
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都市）
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] 老齢個体で増加するIL-6は、CD4+T細胞を介した抗腫瘍免疫応答を抑制する (2014)
  • 著者名/発表者名: 塚本 博丈、 千住 覚、 松村 桂子、 Susan L. Swain、 西村 泰治
  • 学会等名: 第18回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: ひめぎんホール（愛媛県松山市）
  • 年月日: 2014-07-30 – 2014-08-01
• [図書] アンチ・エイジング医学 「免疫老化とがん免疫」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 塚本博丈
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 臨床免疫・アレルギー科 「IL-6と老年における免疫応答の低下」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 塚本博丈
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 臨床免疫・アレルギー科 (2016)
  • 著者名/発表者名: 塚本博丈
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 臨床免疫・アレルギー科 「Myeloid-derived suppressor cells (MDSC)によるTh1細胞の抑制機序」 (2014)
  • 著者名/発表者名: 塚本博丈
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 科学評論社