新規STAT3阻害剤開発のための分子基盤の確立

• 研究課題/領域番号: 26430166
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍治療学
• 研究機関: 静岡県立大学
• 研究代表者: 浅井 章良 静岡県立大学, 薬学研究院, 教授 (60381737)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: STAT3 / SH2 / シグナル伝達 / 免疫チェックポイント / IDO1 / PD-L1 / 抗がん / 転写制御因子 / キナーゼ / 抗がん物質 / 併用効果 / 抗がん剤

研究成果の概要

STX化合物は研究代表者らが見出した新規STAT3阻害剤であり、新たながん治療薬候補として期待されている。本研究ではSTX化合物のSTAT3阻害剤としての臨床応用を目的とした作用機序解析、他阻害剤との比較、さらには感受性因子の探索を行った。STX化合物はSTAT3のSH2ドメインに選択的に結合しSTAT3の転写因子としての機能を阻害することによってがん細胞の増殖を抑制した。さらにPD-L1やIDO1などの免疫チェックポイント関連分子の発現を抑制した。感受性因子と併用薬候補については、siRNAライブラリーおよびキナーゼ阻害剤ライブラリーを用いた解析によって、候補を複数同定することに成功した。

研究成果

• [国際共同研究] ラドバウト大学(オランダ)
• [国際共同研究] ミラノ大学(イタリア)
• [雑誌論文] Direct inhibition of STAT signaling by platinum drugs contributes to their anti-cancer activity (2017)
  • 著者名/発表者名: Hato SV, Figdor CG, Takahashi S, Pen AE, Halilovic A, Bol KF, Vasaturo A, Inoue Y, de Haas N, Verweij D, Van Herpen CML, Kaanders JH, van Krieken JHJM, Van Laarhoven HWM, Hooijer GKJ, Punt CJA, Asai A, de Vries IJM, Lesterhuis WJ.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: in press
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inhibition of STAT3 by Anticancer Drug Bendamustine (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto K, Uehara Y, Inoue Y, Taguchi K, Muraoka D, Ogo N, Matsuno K, Asai A.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: １２ 号: 1 ページ: e0170709-e0170709
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0170709
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] An in vivo active 1,2,5-oxadiazole Pt(II) complex: a promising anticancer agent endowed with STAT3 inhibitory properties (2017)
  • 著者名/発表者名: Porta F, Facchetti G, Ferri N, Gelain A, Meneghetti F, Villa S, Barlocco D, Masciocchi D, Asai A, Miyoshi N, Marchianò S, Kwon BM, Gandin V, Marzano C, Rimoldi I.
  • 雑誌名: Eur J Med Chem 巻: １３１ ページ: 196-206
  • DOI: 10.1016/j.ejmech.2017.03.017
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Methanethiosulfonate derivatives as ligands of the STAT3-SH2 domain (2017)
  • 著者名/発表者名: Gabriele E, Ricci C, Ferri N, Asai A, Sparatorea A
  • 雑誌名: J Enzyme Inhib Med Chem 巻: ３２ 号: 1 ページ: 337-344
  • DOI: 10.1080/14756366.2016.1252757
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Combination of a STAT3 Inhibitor and an mTOR Inhibitor Against a Temozolomide-resistant Glioblastoma Cell Line (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyata H, Ashizawa T, Iizuka A, Kondou R, Nonomura C, Sugino T, Urakami K, Asai A, Hayashi N, Mitsuya K, Nakasu Y, Yamaguchi K, Akiyama Y.
  • 雑誌名: Cancer Genomics Proteomics 巻: １４ 号: 1 ページ: 83-91
  • DOI: 10.21873/cgp.20021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 新薬のためのコンセプトデザイン (2017)
  • 著者名/発表者名: 浅井章良
  • 雑誌名: Biophilia 巻: 66 ページ: 22-28
• [雑誌論文] Identification of a new STAT3 dimerization inhibitor through a pharmacophore-based virtual screening approach (2015)
  • 著者名/発表者名: Poli G, Gelain A, Porta F, Asai A, Martinelli A, Tuccinardi T
  • 雑誌名: J Enzyme Inhib Med Chem 巻: Aug26 号: 6 ページ: 1-7
  • DOI: 10.3109/14756366.2015.1079184
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Ureido-pyridazinone derivatives: Insights into the structural and conformational properties for STAT3 inhibition (2015)
  • 著者名/発表者名: Meneghetti F, Villa S, Masciocchi D, Barlocco D, Toma L, Han DC, Kwon BM, Ogo N, Asai A, Legnani L, Gelain A
  • 雑誌名: Eur J Org Chem 巻: 22 号: 22 ページ: 4907-4912
  • DOI: 10.1002/ejoc.201500599
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] がんの免疫逃避機構を標的とする新しい抗がん剤の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 浅井章良
  • 雑誌名: 化学工業 巻: 66 ページ: 13-21
• [雑誌論文] Effect of the STAT3 inhibitor STX-0119 on the proliferation of a temozolomide-resistant glioblastoma cell line (2014)
  • 著者名/発表者名: Ashizawa T, Akiyama Y, Miyata H, Iizuka A, Komiyama M, Kume A, Omiya M, Sugino T, Asai A, Hayashi N, Mitsuya K, Nakasu Y, Yamaguchi K
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 411-8 号: 1 ページ: 411-418
  • DOI: 10.3892/ijo.2014.2439
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modeling, synthesis and NMR characterization of novel chimera compounds targeting STAT3 (2014)
  • 著者名/発表者名: Silvia Dell'Orto, Daniela Masciocchi, Stefania Villa, Fiorella Meneghetti, Giuseppe Celentano, Daniela Barlocco, Diego Colombo, Laura Legnani, Lucio Toma, Yoon Jung Jeon, Byoung-Mog Kwon, Akira Asai, Arianna Gelain
  • 雑誌名: Med. Chem. Commun. 巻: ５ 号: 11 ページ: 1651-1657
  • DOI: 10.1039/c4md00177j
  • 査読あり
• [学会発表] テモゾロミド耐性神経膠芽腫細胞に対するSTAT3阻害剤とmTOR阻害剤との併用抗腫瘍効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 芦澤忠、飯塚明、浅井章良、山口建、秋山康人
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2017-10-06
• [学会発表] ビスベンゾキノン誘導体によるSTAT3阻害作用の生化学的解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小跡竜也, 小郷尚久, 田口今日子, 増田吉昭, 浅井章良
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-03-27
• [学会発表] Cyclisation of Benzylisothiourea Provided Kynurenine Production Inhibitor without Indoleamine 2,3-Dioxygenase Inhibition (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukuda M, Miyachi H, Waki M, Asai A, Takikawa O, Matsuno K
  • 学会等名: EFMC-ASMC'15 6th EFMC International Symposium on Advances in Synthetic and Medicinal Chemistry
  • 発表場所: Rehovot
  • 年月日: 2015-11-15
  • 国際学会
• [学会発表] IDOを標的とした新規免疫調節化合物の合成と構造活性相関 (2015)
  • 著者名/発表者名: 渡部美都、小郷尚久、高井一成、太田克美、松野研司、滝川修、浅井章良
  • 学会等名: 第20回静岡健康・長寿学術フォーラム
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2015-10-30
• [学会発表] 神経膠芽腫におけるTDO発現制御シグナルの解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 池田智則、海野雄加、小郷尚久、浅井章良
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] 恒常的にIDO1を発現するヒトがん細胞株の同定と解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 福地壮吾、池田智則、海野雄加、小郷尚久、浅井章良
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] テモゾロミド耐性神経膠芽細胞腫に対するSTAT3阻害剤STX-0119のin vitro及びin vivo抗腫瘍効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 芦澤忠、飯塚明、小宮山優、浅井章良、山口建、秋山靖人
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Blocking STAT3 signaling in cancer: Synthesis of new potential inhibitors bearing the pyridazinone moiety (2014)
  • 著者名/発表者名: FiorellaI Meneghetti, Silvia Dell'orto, Stefania Villa, Daniela Masclocchi, Ariana Gelain, Daniela Barlocco, Laura Legnani, Byoung-Mog Kwon, Akira Asai
  • 学会等名: EFMC-ISMC 2014
  • 発表場所: Lisbon
  • 年月日: 2014-09-07 – 2014-09-11
• [学会発表] Novel STAT3 inhibitors: Development of 1,2,5-oxadiazoles for anticancer therapy (2014)
  • 著者名/発表者名: Federica Porta, Arianna Gelain, Daniela Masciocchi, Fiorella Meneghetti, Daniela Barlocco, Nicola Ferri, B-M Kwon, Akira Asai and Stefania Villa
  • 学会等名: EFMC-ISMC 2014
  • 発表場所: Lisbon
  • 年月日: 2014-09-07 – 2014-09-11
• [学会発表] 静岡県におけるアカデミア創薬の実践 (2014)
  • 著者名/発表者名: 浅井章良
  • 学会等名: 創薬懇話会2014
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 2014-07-09 – 2014-07-10
  • 招待講演
• [備考] 創薬探索センター
  • URL: http://w3pharm.u-shizuoka-ken.ac.jp/tansaku/
• [備考]
  • URL: http://w3pharm.u-shizuoka-ken.ac.jp/tansaku/J%20Res.html
• [備考] CURRENT RESEARCH PROJECTS
  • URL: http://w3pharm.u-shizuoka-ken.ac.jp/tansaku/J%20Res.html