SurvivinとXIAPの相互作用を標的とする成人T細胞白血病の新規治療法開発

研究課題

研究課題/領域番号	26430170
研究種目	基盤研究(C)
配分区分	基金
応募区分	一般
研究分野	腫瘍治療学
研究機関	東京医科大学
研究代表者	車暁芳東京医科大学, 医学部, 助教 (10437973)
研究期間 (年度)	2014-04-01 – 2015-03-31
研究課題ステータス	中途終了 (2014年度)
配分額 *注記	5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円) 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円) 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円) 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワード	分子標的治療 / Survivin / XIAP
研究実績の概要	成人T細胞白血病(ATL)におけるsurvivinの高発現が抗がん剤耐性の一つの要因である。Survivinは白血病を含む腫瘍細胞で特異的に過剰発現し、癌治療の標的分子として注目されている。SurvivinはXIAPと結合し、XIAPを安定化させ、caspase-9の活性化を阻害することによって細胞のアポトーシスを抑制する。我々は、survivinのXIAPとの結合部位の配列のN末端に膜透過キャリアーPTDをつけたオリゴペプチドを合成し、ATL細胞に対する効果を調べた。１）このペプチドは濃度依存性にS1TとMT2などのATL細胞株とHL60、NB4などの白血病細胞株の細胞死を強力に誘導した。正常細胞のHELとHUVECでは全く影響を示さなかった。更に、健常人の末梢血から単離したリンパ球はATL細胞株S1Tと比較して、かなり弱い細胞死誘導効果を示した。この結果はこのペプチドが癌細胞特異であることを示唆した。２）ペプチドで処理したS1T細胞をGiemsa染色し、典型的な核断片化ではなくて、細胞質の膨張化を観察した。さらに、caspase-3の活性上昇が見えなくて、PARP、caspase-3、caspase-9の切断もなかった。これらの結果は、ペプチドによる細胞死が非アポトーシスであることを示唆した。３）ペプチドの処理で、S1T細胞のLC3-IIのレベルが上昇し、p62のレベルが低下した。オートファジー阻害剤との併用で細胞死が更に増加した。一方、RIP1のレベルが低下し、ネクロトーシス阻害剤との併用で細胞死が部分的に阻害された。これらの結果は、このペプチドが保護的なオートファジーとネクロトーシスを誘導したことを示唆した。以上の結果によりこのペプチドがATL細胞のネクロトーシスを誘導することがわかった。