SurvivinとXIAPの相互作用を標的とする成人T細胞白血病の新規治療法開発

• 研究課題/領域番号: 26430170
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍治療学
• 研究機関: 東京医科大学
• 研究代表者: 車 暁芳 東京医科大学, 医学部, 助教 (10437973)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2014年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 分子標的治療 / Survivin / XIAP

研究実績の概要

成人T細胞白血病(ATL)におけるsurvivinの高発現が抗がん剤耐性の一つの要因である。Survivinは白血病を含む腫瘍細胞で特異的に過剰発現し、癌治療の標的分子として注目されている。SurvivinはXIAPと結合し、XIAPを安定化させ、caspase-9の活性化を阻害することによって細胞のアポトーシスを抑制する。我々は、survivinのXIAPとの結合部位の配列のN末端に膜透過キャリアーPTDをつけたオリゴペプチドを合成し、ATL細胞に対する効果を調べた。
１）このペプチドは濃度依存性にS1TとMT2などのATL細胞株とHL60、NB4などの白血病細胞株の細胞死を強力に誘導した。正常細胞のHELとHUVECでは全く影響を示さなかった。更に、健常人の末梢血から単離したリンパ球はATL細胞株S1Tと比較して、かなり弱い細胞死誘導効果を示した。この結果はこのペプチドが癌細胞特異であることを示唆した。２）ペプチドで処理したS1T細胞をGiemsa染色し、典型的な核断片化ではなくて、細胞質の膨張化を観察した。さらに、caspase-3の活性上昇が見えなくて、PARP、caspase-3、caspase-9の切断もなかった。これらの結果は、ペプチドによる細胞死が非アポトーシスであることを示唆した。３）ペプチドの処理で、S1T細胞のLC3-IIのレベルが上昇し、p62のレベルが低下した。オートファジー阻害剤との併用で細胞死が更に増加した。一方、RIP1のレベルが低下し、ネクロトーシス阻害剤との併用で細胞死が部分的に阻害された。これらの結果は、このペプチドが保護的なオートファジーとネクロトーシスを誘導したことを示唆した。
以上の結果によりこのペプチドがATL細胞のネクロトーシスを誘導することがわかった。

研究成果

• [雑誌論文] Targeting the integrated networks of aggresome formation, proteasome, and autophagy potentiates ER stress-mediated cell death in multiple myeloma cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Moriya S, Komatsu S, Yamasaki K, Kawai Y, Kokuba H, Hirota A, Che XF, Inazu M, Gotoh A, Hiramoto M, Miyazawa K
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: Feb;46(2) 号: 2 ページ: 474-86
  • DOI: 10.3892/ijo.2014.2773
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり