頭蓋骨早期癒合疾患の次世代遺伝子一括診断システムの確立と治療標的分子の探索

• 研究課題/領域番号: 26430194
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ゲノム医科学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立成育医療研究センター (2015-2016); 琉球大学 (2014)
• 研究代表者: 要 匡 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, ゲノム医療研究部, 部長 (40264288)
• 研究協力者: 成富 研二 琉球大学, 名誉教授
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 頭蓋骨早期癒合 / ターゲットリシーケンス解析 / 全エクソーム解析 / 遺伝子パネル / 次世代シーケンサ / ターゲットリシーケンス

研究成果の概要

頭蓋骨に変化を来す疾患は多数あり、その診断や予後の判断に苦慮することも多い。そこで、現在までに知られている３７疾患（種類）、遺伝子２８種類について、ベンチトップ型次世代シーケンサを用いた、プロモーター領域を含む遺伝子解析が行える系を構築した。また、原因不明の疾患について全エクソーム解析を行った。結果、76例中、40例（52.6%）に病的バリアントを確認した。病的バリアントは、FGFR2, FGFR3, ASXL1, TWST1の他、ASXL3遺伝子に認めた。加えて、全エクソーム解析によりASXL2遺伝子、FOXG1遺伝子の病的バリアントを認める例を確認できた。

研究成果

• [雑誌論文] A commentary on ANKRD11 variants cause variable clinical features associated with KBG syndrome and Coffin Siris-like syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Kaname T, Yanagi K
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 739-740
  • DOI: 10.1038/jhg.2017.58
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel CHD7 variant and cochlear implantation via an suprameatal approach with cartilage protection in a CHARGE patient with Kallmann syndrome phenotype (2017)
  • 著者名/発表者名: Ganaha A et al.
  • 雑誌名: Otology and Neurotology 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Holt-Oram症候群 (2016)
  • 著者名/発表者名: 要匡
  • 雑誌名: 小児科診療 巻: 79 ページ: 37-37
• [雑誌論文] Opitz症候群 (2016)
  • 著者名/発表者名: 要匡
  • 雑誌名: 小児科診療 巻: 79 ページ: 50-50
• [雑誌論文] わが国および欧米における遺伝学的検査の現状 (2016)
  • 著者名/発表者名: 要匡、松原洋一
  • 雑誌名: 血液フロンティア 巻: 26 ページ: 937-943
• [雑誌論文] 次世代シーケンサーによる先天異常診断 (2016)
  • 著者名/発表者名: 要匡 他
  • 雑誌名: 小児科診療 巻: 79 ページ: 1749-1754
• [雑誌論文] Progressive hip joint subluxation in Saul-Wilson syndrome (2015)
  • 著者名/発表者名: Chinen Y, Kaneshi T, Kamiya T, Hata K, Nishimura G, Kaname T.
  • 雑誌名: Am J Med Genet A 巻: 167A 号: 11 ページ: 2834-2838
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.37278
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of two novel mutations in the NOG gene associated with congenital stapes ankylosis and symphalangism (2015)
  • 著者名/発表者名: Ganaha A, Kaname T, et al.
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 60 号: 1 ページ: 27-34
  • DOI: 10.1038/jhg.2014.97
  • NAID: 40020330154
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterozygous mutations in cyclic AMP phosphodiesterase-4D (PDE4D) and protein kinase A (PKA) provide new insights into the molecular pathology of acrodysostosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kaname T, Ki CS, Niikawa N, Baillie GS, Day JP, Yamamura KI, Ohta T, Nishimura G, Mastuura N, Kim OH, Sohn YB, Kim HW, Cho SY, Ko AR, Lee JY, Kim HW, Ryu SH, Rhee H, Yang KS, Joo K, Lee J, Kim CH, Cho KH, Kim D, Yanagi K, Naritomi K, Yoshiura KI, Kondoh T, Nii E, Tonoki H, Houslay MD, Jin DK.
  • 雑誌名: Cellular Signaling 巻: 26 (11) 号: 11 ページ: 2446-2459
  • DOI: 10.1016/j.cellsig.2014.07.025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of a primary hepatocyte culture from the small Indian mongoose (Herpestes auropunctatus) and distribution of mercury in liver tissue (2014)
  • 著者名/発表者名: Horai S, Yanagi K, Kaname T, Yamamoto M, Watanabe I, Ogura G, Abe S, Tanabe S, Furukawa T
  • 雑誌名: Ecotoxicology 巻: 23 号: 9 ページ: 1681-9
  • DOI: 10.1007/s10646-014-1307-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aarskog-Scott症候群 (2014)
  • 著者名/発表者名: 要匡
  • 雑誌名: 日本臨床別冊 新領域別症候群シリーズ 巻: 29 ページ: 434-436
• [雑誌論文] 鎖骨頭蓋形成不全症 (2014)
  • 著者名/発表者名: 要匡
  • 雑誌名: 日本臨床別冊 新領域別症候群シリーズ 巻: 29 ページ: 725-726
• [学会発表] Genetic analysis of X-linked recessive disorder, Menkes disease, in a female patient (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsui et al.
  • 学会等名: 第39回 日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] A novel mutation in the VIPAS39 gene found in two families with atypical arthrogryposis, renal dysfunction and cholestasis (ARC) syndrome (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaname et al.
  • 学会等名: The American Society of Human Genetics 2016 Annual Meeting (ASHG2016)
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2016-10-18
  • 国際学会
• [学会発表] A deletion mutation of the POLD1 gene in a Japanese woman with congenital partial lipodystrophy, mandibular hypoplasia, sensorineural deafness and short stature identified by whole-exome sequencing analysis (2016)
  • 著者名/発表者名: Yanagi et al.
  • 学会等名: The American Society of Human Genetics 2016 Annual Meeting (ASHG2016)
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2016-10-18
  • 国際学会
• [学会発表] 疾患ゲノム解析の動向 (2016)
  • 著者名/発表者名: 要匡
  • 学会等名: 第23回 遺伝性疾患に関する出生前診断研究会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2016-09-24
  • 招待講演
• [学会発表] 医学における次世代シーケンスの現状と課題 (2016)
  • 著者名/発表者名: 要匡
  • 学会等名: JASIS 2016
  • 発表場所: 幕張
  • 年月日: 2016-09-09
  • 招待講演
• [学会発表] ヒト疾患ゲノム解析ツールとしての次世代シーケンサ (2016)
  • 著者名/発表者名: 要匡
  • 学会等名: 日本遺伝学会 第88回大会
  • 発表場所: 三島（静岡）
  • 年月日: 2016-09-07
  • 招待講演
• [学会発表] Multiplex LA-PCR―NGSターゲットリシーケンスによるCHD7遺伝子全長領域の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 要匡 他
  • 学会等名: 第56回 日本先天異常学会学術集会
  • 発表場所: 姫路
  • 年月日: 2016-07-29
• [学会発表] Three major mutations and their rapid detection of the SLC26A4 gene in East Asian patients with Pendred syndrome/enlarged vestibular aqueduct syndrome (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaname et al.
  • 学会等名: EUROPEAN Human Genetics CONFERENCE 2016 (ESHG2016)
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 2016-05-21
  • 国際学会
• [学会発表] Novel mutations in PDE4D and molecular pathology of acrodysostosis without hormone resistance (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaname et al.
  • 学会等名: he 13th International Congress of Human Genetics (ICHG2016)
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2016-04-03
  • 国際学会
• [学会発表] Rapid and accurate genetic testing for CHARGE syndrome based on long-range PCR and benchtop Next-Gen high-throughput sequence (2016)
  • 著者名/発表者名: Yanagi et al.
  • 学会等名: he 13th International Congress of Human Genetics (ICHG2016)
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2016-04-03
  • 国際学会
• [学会発表] Three Repeated Cases of Fetal Cystic Hygroma in the First Trimester (2016)
  • 著者名/発表者名: Chinen et al.
  • 学会等名: he 13th International Congress of Human Genetics (ICHG2016)
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2016-04-03
  • 国際学会
• [学会発表] Next generation sequencing-based cancer precision medicine is on the horizon now (2016)
  • 著者名/発表者名: Song et al.
  • 学会等名: he 13th International Congress of Human Genetics (ICHG2016)
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2016-04-03
  • 国際学会
• [学会発表] Two major mutations and their rapid detection of the SLC6A4 gene in Okinawan patients with Pendred syndrome/enlarged vestibular aqueduct syndrome (2015)
  • 著者名/発表者名: Kaname et al.
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Two unique variations in CDH7 gene in patients with CHARGE symdrome with ear anomaly (2015)
  • 著者名/発表者名: Yanagi et al.
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Clinical application and its pitfalls of next-generation sequencing (2015)
  • 著者名/発表者名: T. Kaname
  • 学会等名: 4th annmual meeting EAUHGS 2015
  • 発表場所: Seuol, Korea
  • 年月日: 2015-11-26
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 次世代シークエンサーの最近の動向 (2015)
  • 著者名/発表者名: 要匡
  • 学会等名: 第4回 ゲノム懇話会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-10-15
  • 招待講演
• [学会発表] 次世代シーケンサ診断パネルにて検出困難であったTWSIT1遺伝子新規変異を認めたBaller-Gerold症候群疑い例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 要匡 他
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会 第60回大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-10-14
• [学会発表] Incidental findings（偶発的 所見）を考える (2015)
  • 著者名/発表者名: 要匡
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会 第60回大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-10-14
  • 招待講演
• [学会発表] A novel mutation of the TWIST1 gene in a family with Baller-Gerold syndrome without poikiloderma (2015)
  • 著者名/発表者名: Kaname et al.
  • 学会等名: American Society of Human Genetics meeting 2015
  • 発表場所: Baltimore, MD, USA
  • 年月日: 2015-10-06
  • 国際学会
• [学会発表] 次世代シークエンサーでわかること、わからないこと ー最近の動向ー (2015)
  • 著者名/発表者名: 要匡
  • 学会等名: 第163回 染色体研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-10-03
  • 招待講演
• [学会発表] 頭蓋骨異常・骨形成異常を来す疾患の新規原因遺伝子の探索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 要匡
  • 学会等名: 新学術領域研究「ゲノム支援」拡大班会議
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-08-27
• [学会発表] 効率の良いクリニカルシーケンスに向けた難聴遺伝子診断パネルによる沖縄難聴患児の遺伝子診断 (2015)
  • 著者名/発表者名: 要匡 他
  • 学会等名: 第55回日本先天異常学会／第38回日本小児遺伝学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2015-07-25
• [学会発表] 湊川真理 他 (2015)
  • 著者名/発表者名: 環椎低形成による脊柱管狭窄を合併したChondrodysplasia punctata2の1例
  • 学会等名: 第55回日本先天異常学会／第38回日本小児遺伝学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2015-07-25
• [学会発表] Mutations in PDE4D and molecular pathology of acrodysostosis without hormone resistance (2015)
  • 著者名/発表者名: T. Kaname et al.
  • 学会等名: European Human Genetics Conference 2015
  • 発表場所: Glasgow, UK
  • 年月日: 2015-06-06
  • 国際学会
• [学会発表] Molecular pathology of acrodysostosis without hormone resistance caused by heterozygous mutations in cAMP phosphodiesterase-4D (2014)
  • 著者名/発表者名: Kaname et al.
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川・横浜）
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] Ohdo症候群オリジナル症例はKAT6B, MED12以外の遺伝子が原因である (2014)
  • 著者名/発表者名: 要匡 他
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会 第59回大会／日本遺伝子診療学会 第21回大会
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京）
  • 年月日: 2014-11-19 – 2014-11-22
• [学会発表] CHD7遺伝子の新規変異を認めたCHARGE症候群の一例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 我那覇 章 他
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会 第59回大会／日本遺伝子診療学会 第21回大会
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京）
  • 年月日: 2014-11-19 – 2014-11-22
• [学会発表] 脊椎変形・骨端骨化異常に大泉門開大と特徴的顔貌を伴った症例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 知念安紹 他
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会 第59回大会／日本遺伝子診療学会 第21回大会
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京）
  • 年月日: 2014-11-19 – 2014-11-22
• [学会発表] 次世代シーケンサを活用したHIVゲノム薬剤耐性関連遺伝子マイナーアリルの検出 (2014)
  • 著者名/発表者名: 島袋末美 他
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会 第59回大会／日本遺伝子診療学会 第21回大会
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京）
  • 年月日: 2014-11-19 – 2014-11-22
• [学会発表] Detection of rare variations in a targeted genomic region in a population by NGS analysis using pooled DNAs (2014)
  • 著者名/発表者名: Kaname et al.
  • 学会等名: ESHG2014
  • 発表場所: Milan, Italy
  • 年月日: 2014-05-31 – 2014-06-03
• [学会発表] 次世代シーケンサにより母親の低頻度体細胞モザイクを確認した点状軟骨異形成症の一例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 要匡 他
  • 学会等名: 第117回 日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知・名古屋）
  • 年月日: 2014-04-11 – 2014-04-13
• [図書] 子どもの病気 遺伝について聞かれたら (2015)
  • 著者名/発表者名: 要 匡
  • 総ページ数: 260
  • 出版者: 診断と治療社