新規Rasファミリー蛋白質が制御する発がんシグナルの解析

• 研究課題/領域番号: 26440062
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 機能生物化学
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 多胡 憲治 自治医科大学, 医学部, 講師 (20306111)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: Rasファミリー / 低分子量G蛋白質 / 発がんシグナル / がん抑制遺伝子 / SUMO化

研究成果の概要

Ras遺伝子の突然変異は多くのがん発症の原因となることが知られている。本研究で私達は新規Rasファミリーの一つであるkappaB-Rasが、細胞内の蛋白質リン酸化酵素mTORC1の活性化を介して発がんシグナルに寄与することを明らかにした。さらに、kappaB-Rasの蛋白質複合体を精製し、その結合蛋白質TRB3が、発がんシグナルを抑制する新しい発がんシグナル抑制機構を見出した。その分子機構の詳細は明らかでないが、TRB3は、kappaB-Ras蛋白質にSUMOと呼ばれる蛋白質を架橋させる（SUMO化）ことにより、発がんシグナルを抑制することが明らかにされた。

研究成果

• [雑誌論文] Coffee extract inhibits adipogenesis in 3T3-L1 preadipocyes by interrupting insulin signaling through the downregulation of IRS1 (2017)
  • 著者名/発表者名: Maki C, Funakoshi-Tago M, Aoyagi R, Ueda F, Kimura M, Kobata K, Tago K, Tamura H
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12(3) 号: 3 ページ: e0173264-e0173264
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0173264
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] STAT3 and ERK pathways are involved in cell growth stimulation of the ST2/IL1RL1 promoter (2017)
  • 著者名/発表者名: Tago K, Ohta S, Funakoshi-Tago M, Aoki-Ohmura C, Matsugi J, Tominaga SI, Yanagisawa K
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 7(2) 号: 2 ページ: 293-302
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12192
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Heterotrimeric G protein Galphas subunit attenuates PLEKHG2, a Rho family-specific guanine nucleotide exchange factor, by direct interaction (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama K, Tago K, Matsushita S, Nishikawa M, Sato K, Muto Y, Nagase T, Ueda H
  • 雑誌名: Cell Signal 巻: 32 ページ: 115-123
  • DOI: 10.1016/j.cellsig.2017.01.022
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Phosphorylated CIS suppresses the Epo or JAK2 V617F mutant-triggered cell proliferation through binding to EpoR (2017)
  • 著者名/発表者名: Funakoshi-Tago M, Moriwaki T, Ueda F, Tamura H, Kasahara T, Tago K
  • 雑誌名: Cell Signal 巻: 31 ページ: 41-57
  • DOI: 10.1016/j.cellsig.2016.12.008
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Three Tyrosine Residues in the Erythropoietin Receptor Are Essential for Janus Kinase 2 V617F Mutant-induced Tumorigenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueda F, Tago K, Tamura H, Funakoshi-Tago M
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 292(5) 号: 5 ページ: 1826-1846
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.749465
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibitory effects of flavonoids extracted from Nepalese propolis on the LPS signaling pathway (2016)
  • 著者名/発表者名: Funakoshi-Tago M, Ohsawa K, Ishikawa T, Nakamura F, Ueda F, Narukawa Y, Kiuchi F, Tamura H, Tago K, Kasahara T
  • 雑誌名: Int Immunopharmacol 巻: 40 ページ: 550-560
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2016.10.008
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A bis-malonic acid fullerene derivative significantly suppressed IL-33-induced IL-6 expression by inhibiting NF-kappaB activation (2016)
  • 著者名/発表者名: Funakoshi-Tago M, Miyagawa Y, Ueda F, Mashino T, Moriwaki Y, Tago K, Kasahara T, Tamura H
  • 雑誌名: Int Immunopharmacol 巻: 40 ページ: 254-264
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2016.08.031
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] ZNF70, a novel ILDR2-interacting protein, contributes to the regulation of HES1 gene expression (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Nakayama K, Ohta S, Tago K, Boonvisut S, Millings EJ, Fischer SG, LeDuc CA, Leibel RL, Iwamoto S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 477 号: 4 ページ: 712-716
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.06.124
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] がん抑制遺伝子産物ARFの新しい標的タンパク質DDX5 (2016)
  • 著者名/発表者名: 多胡憲治、多胡めぐみ
  • 雑誌名: 生化学 巻: 88(2) ページ: 207-210
  • NAID: 40020843367
• [雑誌論文] Intracellular NF-HEV/IL-33 harbors essential roles in Ras-induced cellular transformation by contributing to cyclin D1 protein synthesis. (2016)
  • 著者名/発表者名: S. Ohta, K. Tago, M. Funakoshi-Tago, J. Matsugi, K. Yanagisawa
  • 雑誌名: Cellular Signalling 巻: 0 号: 8 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1016/j.cellsig.2016.04.013
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A proline type fullerene derivative inhibits adipogenesis by preventing PPARgamma activation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Megumi Funakoshi-Tago, Takahiro Hattori, Fumihito Ueda, Kenji Tago, Tomoyuki Ohe, Tadahiko Mashino and Hiroomi Tamura
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 5 ページ: 259-265
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2016.01.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Soluble form of the ST2 gene product exhibits growth promoting activity in NIH-3T3 cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Tominaga S-I, Ohta S, Tago K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Rep 巻: 5 ページ: 8-15
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2015.11.020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nepetaefuran and leonotinin isolated from Leonotis nepetaefolia R. Br. potently inhibit the LPS signaling pathway by suppressing the transactivation of NF-κB. (2015)
  • 著者名/発表者名: eda F, Iizuka K, Tago K, Narukawa Y, Kiuchi F, Kasahara T, Tamura H, Funakoshi-Tago M.
  • 雑誌名: Int Immunopharmacol 巻: 28 号: 2 ページ: 967-976
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2015.08.015
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Agonistic Antibodies Reveal the Function of GPR56 in Human Glioma U87-MG Cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohta S, Sakaguchi S, Kobayashi Y, Mizuno N, Tago K, Itoh H.
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 38 号: 4 ページ: 594-600
  • DOI: 10.1248/bpb.b14-00752
  • NAID: 130005062265
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Anti-inflammatory activity of flavonoids in Nepalese propolis is attributed to inhibition of the IL-33 signaling pathway. (2015)
  • 著者名/発表者名: Funakoshi-Tago M, Okamoto K, Izumi R, Tago K, Yanagisawa K, Narukawa Y, Kiuchi F, Kasahara T, Tamura H.
  • 雑誌名: Int. Immunopharmacol. 巻: 25 号: 1 ページ: 189-198
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2015.01.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dual function of IL-33 on proliferation of NIH 3T3 cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Tominaga S., Tago K., Tsuda H., Komine M.
  • 雑誌名: Cytokine 巻: 72 号: 1 ページ: 105-108
  • DOI: 10.1016/j.cyto.2014.12.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Arf tumor suppressor disrupts the oncogenic positive feedback loop including c-Myc and DDX5. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tago K, Funakoshi-Tago M, Itoh H, Furukawa Y, Kikuchi J, Kato T, Suzuki K, Yanagisawa K
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 未定 号: 3 ページ: 310-318
  • DOI: 10.1038/onc.2013.561
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Arf6 guanine-nucleotide exchange factor cytohesin-2 binds to CCDC120 and is transported along neurites to mediate neurite growth. (2014)
  • 著者名/発表者名: Torii T, Miyamoto Y, Tago K, Sango K, Nakamura K, Sanbe A, Tanoue A, Yamauchi J.
  • 雑誌名: Journal of the Biological Chemistry 巻: 289 号: 49 ページ: 33887-33903
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.575787
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] NLRP3 Regulates Neutrophil Functions and Contributes to Hepatic Ischemia-Reperfusion Injury Independently of Inflammasomes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Inoue Y, Shirasuna K, Kimura H, Usui F, Kawashima A, Karasawa T, Tago K, Dezaki, Nishimura S, Sagara J, Noda T, IwakuraY, Hiroko Tsutsui H, Taniguchi S, Yanagisawa K, Yada T, Yasuda Y, Takahashi M.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 192(9) 号: 9 ページ: 4342-4351
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1302039
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of chemical modification on the ability of pyrrolidinium fullerene to induce apoptosis of cells transformed by JAK2 V617F mutant. (2014)
  • 著者名/発表者名: Funakoshi-Tago M, Tsukada M, Watanabe T, Mameda Y, Tago K, Ohe T, Nakamura S, Mashino T, Kasahara T.
  • 雑誌名: Int Immunopharmacol 巻: 20 (1) 号: 1 ページ: 258-263
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2014.02.035
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] K-Ras遺伝子の新しい突然変異は発がん活性を示す (2016)
  • 著者名/発表者名: Kenji Tago, Megumi Funakoshi-Tago, Satoshi Ohta, Jitsuhiro Matsugi, Ken Yanagisawa
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] Oncogenic Ras mutant causes the hyper-activation of NF-kappaB via enhancement of its transcriptional activation (2016)
  • 著者名/発表者名: Kenji Tago, Megumi Funakoshi-Tago, Satoshi Ohta, Hirotoshi Kawata, Hisanaga Horie, Junji Yamauchi, Akira Tanaka, Jitsuhiro Matsugi, Ken Yanagisawa
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター・東北大学（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] 新規IL-33シグナル調節蛋白質IFITM3の同定 (2015)
  • 著者名/発表者名: 多胡憲治、多胡めぐみ、太田聡、松儀実広、柳澤健
  • 学会等名: 第88回日本生化学会大会・第38回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] IL-33前駆体は、がん化型Ras変異体が誘導する形質転換とサイクリンD1のタンパク質合成に必須の役割を担う (2015)
  • 著者名/発表者名: 太田聡、多胡憲治、多胡めぐみ、松儀実広、柳澤健
  • 学会等名: 第88回日本生化学会大会・第38回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 新規がん抑制遺伝子産物TRB3はκB-RasのSUMO化を介してRas(G12V)の発がんシグナルを制御する (2014)
  • 著者名/発表者名: 多胡憲治、多胡めぐみ、杉山直幸、伊東 広、柳澤 健
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] IL-33はがん化型Ras変異体が誘導する形質転換とサイクリンD1の発現に必須の役割を担う (2014)
  • 著者名/発表者名: 太田 聡、多胡憲治、多胡めぐみ、松儀実広、柳澤 健
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] 脂肪細胞分化における低分子量GTP結合タンパク質κB-Rasの役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 宮崎将太、山下 亮、多胡めぐみ、多胡憲治、柳澤 健、田村悦臣
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-11-25
• [学会発表] がん化型Ras変異体はNF-κBの過剰な活性化を引き起こす (2014)
  • 著者名/発表者名: 多胡憲治、多胡めぐみ、太田 聡、松儀実広、柳澤 健
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館・グランドプリンスホテル京都
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] 脂肪細胞分化におけるRNA helicase DDX5の役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 野間瞭太、多胡めぐみ、 多胡憲治、柳沢 健、田村悦臣
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館・グランドプリンスホテル京都
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [備考]
  • URL: http://www.jichi.ac.jp/biochem/kozo/Structural_Biochem/HOME.html