マウス中枢神経系への遺伝子導入によるALS新規病態モデルの開発及び応用研究

• 研究課題/領域番号: 26450403
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 獣医学
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 守村 敏史 滋賀医科大学, 神経難病研究センター, 助教 (20333338)
• 連携研究者: 漆谷 真 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (60332326)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2016年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2015年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2014年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
• キーワード: 筋萎縮性側索硬化症(ALS) / 小胞体ストレス / 子宮内エレクトロポレーション / 孤発性ALS / オートファジー / in utero electroporation / ALS / ユビキチン / 筋萎縮性側索硬化症（ALS）

研究成果の概要

TDP-43は、孤発性ALS病巣部に封入体として蓄積し、細胞毒性を発揮する病原蛋白質である。ALSの標的細胞である運動ニューロンは、膜及び分泌蛋白質の成熟装置である小胞体に対する負荷（小胞体ストレス）に過敏である事が示唆されており、本研究ではALSにおける小胞体ストレスの関与に着目し解析を進めた。その結果、TDP-43の発現を抑制されたHeLa細胞では、小胞体ストレスに対する細胞応答が更新していた。網羅的遺伝子解析から、TDP-43の発現抑制により小胞体ストレスを制御し得る１つの蛋白質の発現の劇的な低下が明らかとなり、子宮内エレクトロポレーション法によりこの蛋白質の神経系での機能解析を進めた。

研究成果

• [雑誌論文] CUL2-mediated clearance of misfolded TDP-43 is paradoxically affected by VHL in oligodendrocytes in ALS. (2016)
  • 著者名/発表者名: Uchida T, Tamaki Y, Ayaki T, Shodai A, Kaji S, Morimura T, Banno Y, Nishitsuji K, Sakashita N, Maki T, Yamashita H, Ito H, Takahashi R, Urushitani M.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 19118-19136
  • DOI: 10.1038/srep19118
  • NAID: 120005689210
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 骨髄単核球の細胞保護型ミクログリア細胞への分化誘導法の検討 ～神経変性疾患の細胞治療への応用を目指して (2017)
  • 著者名/発表者名: 小橋修平 寺島 智也 中江 由希 樫 美和子 守村 敏史 小島 秀人 漆谷 真
  • 学会等名: 第16回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2017-03-07
• [学会発表] ER-Golgi transport may serve as a novel drug target for Pelizaeus-Merzbacher disease caused by PLP1 amino acid substitutions. (2016)
  • 著者名/発表者名: K Inoue, H Li, P.R.Mangalika, A Nishizawa, Y Numata, S Nakamura, T Morimura, H Saya, Y Goto.
  • 学会等名: 13th International Congress of Human Genetics.
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2016-04-03
  • 国際学会
• [学会発表] VHLとCUL2;TDP-43の凝集えを促進するVHLと分解を促進するCUL2 (2015)
  • 著者名/発表者名: 内田 司、小代 明美、玉木 良高、辰己 新水、守村 敏史、綾木 孝、伊藤 秀文、坂下 直美、高橋 良輔、漆谷 真
  • 学会等名: 第56回日本神経学会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2015-05-20
• [学会発表] PLP1点変異の新規分子病態を標的としたドラッ グ・リポジショニングによるPelizaeus-Merzbacher病の治療法開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 井上 健、マンガリイ・プリアンティ、沼田 有里佳、中村 祥子、守村 敏史、佐谷 秀行、後藤 雄一
  • 学会等名: 第59回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 東京都（タワーホール船堀）
  • 年月日: 2014-11-19 – 2014-11-22
• [学会発表] 子宮内エレクトロポレーションによる神経系での遺伝子産物の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 守村 敏史
  • 学会等名: 第39回組織細胞化学講習会
  • 発表場所: 滋賀県大津市（ピアザ淡水）
  • 年月日: 2014-08-06 – 2014-08-08
  • 招待講演
• [学会発表] PLP1 missense mutations impair subcellular organelle dynamics that impact clinical severity of Pelizaeus-Merzbacher disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Inoue K, Numata Y, Morimura T, Nakamura S, Goto Y.
  • 学会等名: Biennial Meeting of the International Society for Developmental Neuroscience.
  • 発表場所: Hilton Montreal Bonaventure, Montreal, Canada
  • 年月日: 2014-07-19 – 2014-07-24
• [図書] 組織細胞化学2014（日本組織細胞化学会編） (2014)
  • 著者名/発表者名: 守村 敏史
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 中西印刷