新規G2 checkpoint阻害剤habiterpenolの全合成及び創薬研究

• 研究課題/領域番号: 26460013
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 化学系薬学
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 長光 亨 北里大学, 薬学部, 教授 (90300756)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 全合成 / 構造活性相関 / 創薬研究 / 合成化学 / 創薬化学

研究成果の概要

現在、ガン細胞選択的に作用する抗ガン剤の標的として、DNA修復機構のG2 checkpointが注目を浴びており、北里大学においてその特異的阻害剤である新規天然物habiterpenol（1）が発見された。そこで1の効率的な全合成経路を確立し、全合成経路を応用した構造活性相関研究を通じて、より優れたG2 checkpoint選択的阻害剤を開発することを目的として全合成研究に着手した。当初の合成計画通りに研究は進まなかったが、改良を続けた結果、1の全合成完了の一歩手前の重要中間体の合成まで達成することができた。

研究成果

• [雑誌論文] In vitro metabolism of pyripyropene A and ACAT inhibitory activity of its metabolites. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohshiro, T.; Matsuda, D.; Ohtawa, M.; Yamazaki, H.; Nagamitsu. T.; Tomoda, H.
  • 雑誌名: J. Antibiot. 2015, 25, 313-316. 巻: 68 号: 1 ページ: 27-34
  • DOI: 10.1038/ja.2014.91
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synthesis and biological activity of 5-(4-methoxyphenyl)-oxazole derivatives (2015)
  • 著者名/発表者名: D. Yamamuro, R. Uchida, M. Ohtawa, S. Arima, Y. Futamura, M. Katane, H. Homma, T. Nagamitsu, H. Osada, H. Tomoda
  • 雑誌名: Bioorg. Medic. Chem. Lett. 巻: 25 号: 2 ページ: 313-316
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2014.11.042
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel Terpenes Generated by Heterologous Expression of Bacterial Terpene Synthase Genes in an Engineered Streptomyces Host (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuuki Yamada, Shiho Arima, Tohru Nagamitsu, Kohei Johmoto, Hidehiro Uekusa, Tadashi Eguchi, Kazuo Shin-ya, David E. Cane, Haruo Ikeda
  • 雑誌名: J. Antibiot. 巻: 68 号: 6 ページ: 385-394
  • DOI: 10.1038/ja.2014.171
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Design, synthesis and biological evaluation of air-stable nafuredin-γ analogs as complex II inhibitors. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohtawa, M.; Matsunaga, M.; Fukunaga, K.; Shimizu, R.; Shimizu, E.; Arima, S.; Ohmori, J.; Kita, K.; Shiomi, K.; Omura, S.; Nagamitsu. T.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 23 号: 5 ページ: 932-943
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2015.01.030
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Total synthesis of (+)-clavulatriene A (2015)
  • 著者名/発表者名: F. Ito, Y. Ohbatake, S. Aoyama, T. Ikeda, S. Arima, Y. Yamada, H. Ikeda, T. Nagamitsu
  • 雑誌名: Synthesis 巻: 47 号: 09 ページ: 1348-1355
  • DOI: 10.1055/s-0034-1379898
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 新規G2 checkpoint阻害物質habiterpenolの合成研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 下山健太、長光 亨
  • 学会等名: 第37回白金シンポジウム
  • 発表場所: 北里大学薬学部
  • 年月日: 2016-12-20
• [学会発表] 新規G2 checkpoint阻害物質habiterpenolの合成研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 下山健太、内田龍児、供田 洋、長光 亨
  • 学会等名: 第42回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: 静岡市清水文化会館マリナート
  • 年月日: 2016-11-07
• [学会発表] Hydropyrenolおよびhydropyreneneの合成研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大畠由伎, 小松千紘, 池田治生, 長光 亨
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-03-29
• [学会発表] Synthesis and biological activity of citridone A and analogs (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimoyama K, Fukuda T, Tomoda H, Nagamitsu, T
  • 学会等名: Pacifichem 2015
  • 発表場所: Hawaii, USA
  • 年月日: 2015-12-18
  • 国際学会
• [学会発表] Structure-activity relationship study and total synthesis of pyripyropene A as a ACAT2-selective inhibitor (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohtawa M, Ohshiro T, Omura S, Tomoda H, Nagamitsu, T
  • 学会等名: Pacifichem 2015
  • 発表場所: Hawaii, USA
  • 年月日: 2015-12-18
  • 国際学会
• [学会発表] Structure-activity relationship study and total synthesis of pyripyropene A as a ACAT2-selective inhibitor (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohtawa, M.; Ohshiro, T.; Omura, S.; Tomoda. H.; Nagamitsu, T.
  • 学会等名: The 13th International Kyoto Conference on New Aspects of Organic Chemistry
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-11-12
  • 国際学会
• [学会発表] Cyslabdanの全合成 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大多和 正樹, 菱沼 祐介, 供田 洋, 長光 亨
  • 学会等名: 第41回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-10-26
• [備考] 北里大学薬学部薬品製造化学研究室
  • URL: https://www.pharm-kitasato-u-orgsyn.com