TLR4刺激抗体による自己免疫疾患抑制機序の解明と新規予防・治療法の分子基盤

• 研究課題/領域番号: 26460058
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 塚本 宏樹 東北大学, 薬学研究科, 助教 (70423605)
• 連携研究者: 富岡 佳久 東北大学, 大学院薬学研究科, 教授 (00282062)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2016年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2015年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2014年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: Toll様受容体 / 自己免疫疾患 / 1型糖尿病 / 免疫寛容 / 機能性抗体 / 抗体医薬 / 自然免疫 / 骨髄由来免疫抑制細胞 / Toll-like receptor / モノクローナル抗体 / １型糖尿病 / 制御性T細胞

研究成果の概要

本研究では、TLR4刺激抗体による1型糖尿病抑制機序の解明を通じて、新しい自己免疫疾患の発症予防・治療の基盤構築を目的にした。TLR4刺激抗体は、NODマウスの１型糖尿病の発症を予防するだけでなく、発症した1型糖尿病の自己免疫病態を寛解させることを明らかにした。TLR4刺激抗体の1型糖尿病抑制効果は、自己反応性T細胞の直接的抑制ではなく、樹状細胞への免疫寛容誘導や制御性T細胞、骨髄由来免疫抑制細胞の誘導を介した間接的作用機序であると考えられた。このような自然免疫を標的とした1型糖尿病の治療効果の発見は、既存の治療戦略とは異なる自己免疫疾患の新規治療法・治療薬開発につながる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Rapid and selective simultaneous quantitative analysis of modified nucleosides using multi-column liquid chromatography-tandem mass spectrometry. (2017)
  • 著者名/発表者名: 4.Jinno D, Kanemitsu Y, Saitoh K, Nankumo S, Tsukamoto H, Matsumoto Y, Abe T, Tomioka Y
  • 雑誌名: J Anal Sci Technol. 巻: 8 号: 1 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1186/s40543-017-0110-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Anti-tumor immunity elicited by direct intratumoral administration of a recombinant adenovirus expressing either IL-28A/IFN-λ2 or IL-29/IFN-λ1. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa K, Tagawa M, Takagi K, Tsukamoto H, Tomioka Y, Suzuki T, Nishioka Y, Ohrui T, Numasaki M.
  • 雑誌名: Cancer Gene Ther 巻: 23(8) 号: 8 ページ: 266-277
  • DOI: 10.1038/cgt.2016.29
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Heterodimeric Cytokine, Consisting of IL-17A and IL-17F, Promotes Migration and Capillary-Like Tube Formation of Human Vascular Endothelial Cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Numasaki M, Tsukamoto H, Tomioka Y, Nishioka Y, Ohrui T.
  • 雑誌名: The Tohoku Journal of Experimental Medicine 巻: 240 号: 1 ページ: 47-56
  • DOI: 10.1620/tjem.240.47
  • NAID: 130005261734
  • ISSN: 0040-8727, 1349-3329
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] TEX101, a glycoprotein essential for sperm fertility, is required for stable expression of Ly6k on testicular germ cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Endo S, Yoshitake H, Tsukamoto H, Matsuura H, Kato K, Sakuraba M, Takamori K, Fujiwara H, Takeda S, Araki Y
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 23616-23616
  • DOI: 10.1038/srep23616
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] イナビル添加乳糖に夾雑する乳タンパク質によってアナフィラキシーを呈した1例 (2016)
  • 著者名/発表者名: 森川みき、金光祥臣、塚本宏樹、富岡佳久
  • 雑誌名: アレルギー 巻: 65(3)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Toll様受容体4抑制抗体の作用機序とそのエピトープ (2016)
  • 著者名/発表者名: 塚本宏樹
  • 雑誌名: 細胞 巻: 48(4) ページ: 50-52
• [雑誌論文] Reversal of New-Onset Type 1 Diabetes With an Agonistic TLR4/MD-2 Monoclonal Antibody (2015)
  • 著者名/発表者名: Bednar, K.J., Tsukamoto, H., Kachapati, K., Ohta, S., Wu, Y., Katz, J.D., Ascherman, D.P. & Ridgway, W.M.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 64 号: 10 ページ: 3614-3626
  • DOI: 10.2337/db14-1868
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Multi-inhibitory effects of A2A adenosine receptor signaling on neutrophil adhesion under flow (2015)
  • 著者名/発表者名: Yago T, Tsukamoto H, Liu Z, Wang Y, Thompson LF, McEver RP
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 195(8) 号: 8 ページ: 3880-3889
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1500775
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Leucine-rich repeat 2 of human Toll-like receptor 4 contains the binding site for inhibitory monoclonal antibodies (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto H, Ukai I, Yamagata Y, Takeuchi S, Kubota K, Kozakai S, Suzuki N, Kimoto M, Tomioka Y
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 589(24 Pt B) 号: 24PartB ページ: 3893-3898
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2015.11.018
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 【研究戦略・YAKU学～研究現場から～】 機能性抗体によるToll様受容体の活性制御を基盤とした敗血症治療薬開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 塚本宏樹
  • 雑誌名: 薬事日報 巻: 11542 ページ: 8-8
• [雑誌論文] 移植片対宿主病と移植片対腫瘍効果における細胞外アデノシン産生系の機能解析とその薬学的制御に関する研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto H
  • 雑誌名: 薬学雑誌 巻: 134 号: 10 ページ: 1021-1027
  • DOI: 10.1248/yakushi.14-00184
  • NAID: 130004693882
  • ISSN: 0031-6903, 1347-5231
  • 年月日: 2014-10-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immune regulation via the generation of extracellular adenosine by CD73 (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto H
  • 雑誌名: Seikagaku 巻: 86 ページ: 766-769
  • NAID: 40020314143
  • 査読あり
• [雑誌論文] A validated quantitative liquid chromatography-tandem quadrupole mass spectrometry method for monitoring isotopologues to evaluate global modified cytosine ratios in genomic DNA (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsuji M, Matsunaga H, Jinno D, Tsukamoto H, Suzuki N, Tomioka Y
  • 雑誌名: J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 巻: 953-954 ページ: 38-47
  • DOI: 10.1016/j.jchromb.2014.01.050
  • 査読あり
• [学会発表] サイクリックADP リボース安定同位体の合成 (2017)
  • 著者名/発表者名: 齋藤一樹、田中晃佑、鈴木千登世、阿部高明、金光祥臣、塚本宏樹、松本洋太郎、富岡佳久
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台市（仙台国際センター・東北大学）
  • 年月日: 2017-03-25
• [学会発表] 異なるシグナル誘導活性を持つToll様受容体4刺激抗体による抗原特異的抗体産生抑制効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小林洋平、小坂井沙緖、久保田佳苗、武内偲乃、金光祥臣、松本洋太郎、塚本宏樹、富岡佳久
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台市（仙台国際センター・東北大学）
  • 年月日: 2017-03-25
• [学会発表] ヒトToll様受容体4活性化に必要なleucine-rich repeat 13は抑制抗体によって認識される (2017)
  • 著者名/発表者名: 山形由貴、大久保美咲、鵜飼一歩、金光祥臣、松本洋太郎、塚本宏樹、富岡佳久
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台市（仙台国際センター・東北大学）
  • 年月日: 2017-03-25
• [学会発表] LC-MSを用いた細胞内サイクリックADPリボース高感度定量法の構築 (2017)
  • 著者名/発表者名: 齋藤一樹、金光祥臣、田中晃佑、鈴木千登世、阿部高明、塚本宏樹、松本洋太郎、富岡佳久
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台市（仙台国際センター・東北大学）
  • 年月日: 2017-03-25
• [学会発表] 不活性型二量体構造の誘導を介した抑制型ヒトToll様受容体4抗体の新規作用機序 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山形由貴、鵜飼一歩、金光祥臣、小林洋平、松本洋太郎、塚本宏樹、富岡佳久
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台市（仙台国際センター・東北大学）
  • 年月日: 2017-03-25
• [学会発表] LPS-binding proteinはToll様受容体4の二量体化・内在化を介してTRIF依存的IKKε/TBK1/IRF3経路を活性化する (2017)
  • 著者名/発表者名: 久保田佳苗、武内偲乃、鵜飼一歩、小坂井沙緒、金光祥臣、松本洋太郎、塚本宏樹、富岡佳久
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台市（仙台国際センター・東北大学）
  • 年月日: 2017-03-25
• [学会発表] Toll様受容体4シグナルによるGr1+CD11b+細胞誘導を介した抗原特異的抗体産生抑制機序 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小坂井沙緒、小林洋平、金光祥臣、松本洋太郎、塚本宏樹、富岡佳久
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台市（仙台国際センター・東北大学）
  • 年月日: 2017-03-25
• [学会発表] LC-MSを用いた高感度サイクリックADPリボース定量法の構築 (2016)
  • 著者名/発表者名: 齋藤一樹、金光祥臣、松本洋太郎、塚本宏樹、鈴木千登世、阿部高明、富岡佳久
  • 学会等名: 第55回日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: 郡山市（奥羽大学）
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] LPS-binding proteinはリポ多糖によるToll様受容体4の内在化を誘導する (2016)
  • 著者名/発表者名: 武内偲乃、久保田佳苗、小坂井沙緒、塚本宏樹、富岡佳久
  • 学会等名: 第55回日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: 郡山市（奥羽大学）
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] イナビルによるアナフィラキシー症例報告と添加乳糖に夾雑するアレルゲン乳タンパク質の同定 (2016)
  • 著者名/発表者名: 金光祥臣、森川みき、塚本宏樹、松本洋太郎、森川昭正、富岡佳久
  • 学会等名: 第26回日本医療薬学会年会
  • 発表場所: 京都市（国立京都国際会館・グランドプリンスホテル京都）
  • 年月日: 2016-09-17
• [学会発表] Simultaneous quantitative analysis of modified nucleosides by liquid chromatography-tandem mass spectrometry (2015)
  • 著者名/発表者名: Jinno D, Saitoh K, Nankumo S, Kanemitsu Y, Tsukamoto H, Matsumoto Y, Mishima E, Suzuki C, Abe T, Tomioka Y
  • 学会等名: Pharmaceutical Science Symposium 2015 in Sendai
  • 発表場所: 仙台（東北大学片平キャンパス））
  • 年月日: 2015-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] LC/MS/MSによる修飾核酸一斉定量法の構築と応用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 陣野大輔、齋藤一樹、南雲信之介、金光祥臣、塚本宏樹、松本洋太郎、三島英換、鈴木千登世、阿部高明、富岡佳久
  • 学会等名: 第54回日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: 岩手（岩手医科大学矢巾キャンパス）
  • 年月日: 2015-09-26
• [学会発表] 新規ヒトTLR4モノクローナル抑制抗体のエピトープ解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鵜飼一歩、塚本宏樹、山形由貴、鈴木直人、富岡佳久
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-26 – 2015-03-28
• [学会発表] CD14のLPS結合能とTLR4内在化の機能連関 (2015)
  • 著者名/発表者名: 武内偲乃、塚本宏樹、鵜飼一歩、山形由貴、久保田佳苗、小坂井沙緒、富岡佳久
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-26 – 2015-03-28
• [学会発表] 機能性Toll様受容体4抗体による敗血症治療と病態解析への応用（シンポジスト） (2014)
  • 著者名/発表者名: 塚本宏樹、富岡佳久
  • 学会等名: 第16回応用薬理シンポジウム
  • 発表場所: 松島
  • 年月日: 2014-12-04 – 2014-12-05
• [学会発表] 機能抑制型抗ヒトTLR4モノクローナル抗体は不活性型TLR4二量体構造を誘導する (2014)
  • 著者名/発表者名: 山形由貴、塚本宏樹、鵜飼一歩、鈴木直人、富岡佳久
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] シースレスインターフェイスを用いたCE-MSによる低分子化合物分析法の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 陣野大輔、齋藤一樹、由利謙典、武川力永、塚本宏樹、鈴木直人、阿部高明、富岡佳久
  • 学会等名: 第53回日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: いわき
  • 年月日: 2014-10-05
• [学会発表] A validated quantitative LC-MS/MS method using isotopic MRM transitions to evaluate global ratios of modified cytosines (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsuji M, Matsunaga H, Jinno D, Tsukamoto H, Suzuki N, Tomioka Y
  • 学会等名: 20th International Mass Spectrometry Conference (IMSC 2014)
  • 発表場所: Geneva, Switzerland
  • 年月日: 2014-08-24 – 2014-08-29
• [図書] Bioactive Lipid Mediators-Current Reviews and Protocols (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T, Saigusa D, Takeda C, Saito K, Suzuki N, Tsukamoto H, Tomioka Y
  • 総ページ数: 426
  • 出版者: Springer Japan
• [備考] 東北大学大学院薬学研究科がん化学療法薬学分野ホームページ
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~gankagak/Gann_Top.html