巨大分泌タンパク質リーリンの新規情報伝達機構と、その病態との関連

• 研究課題/領域番号: 26460073
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 服部 光治 名古屋市立大学, 大学院薬学研究科, 教授 (60272481)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 脳 / リーリン / 遺伝子改変マウス / プロテアーゼ / 精神神経疾患 / 受容体 / アルツハイマー病 / リン酸化 / 神経細胞 / 神経細胞移動

研究成果の概要

リーリンは脳の形成と機能に必須の巨大分泌蛋白質であり、その機能低下が精神神経疾患の発症や増悪化に寄与する。我々はリーリンのC末端領域（CTR）が効率的なDab1リン酸化に必須であることを見出した、リーリンCTRだけを欠損するノックインマウスを作製した。このマウス脳で生後大脳の樹状突起構造に異常が生じるとともに統合失調症様の症状を示した。さらに我々はリーリンがプロテアーゼADAMTS-3によって不活化されることを見出した。ADAMTS-3欠損マウス脳ではリーリン分解が著減し、下流シグナルは亢進していた。すなわちADAMTS-3の阻害はリーリンの量と機能を上昇させることが証明された。

研究成果

• [国際共同研究] University of Kiel/Institute of Biochemistry(ドイツ)
• [国際共同研究] University of Kiel(ドイツ)
• [雑誌論文] Secreted Metalloproteinase ADAMTS-3 Inactivates Reelin (2017)
  • 著者名/発表者名: Ogino H, Hisanaga A, Kohno T, Kondo Y, Okumura K, Kamei T, Sato T, Asahara H, Tsuiji H, Fukata M, Hattori M
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 37 号: 12 ページ: 3181-3191
  • DOI: 10.1523/jneurosci.3632-16.2017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mice that lack the C-terminal region of Reelin exhibit behavioral abnormalities related to neuropsychiatric disorders. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakai et al.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 28636-28636
  • DOI: 10.1038/srep28636
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The C-terminal region of Reelin is necessary for proper positioning of a subset of Purkinje cells in the postnatal cerebellum. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamura et al.
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 336 ページ: 20-29
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2016.08.039
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Determination of cleavage site of Reelin between its sixth and seventh repeat and contribution of meprin metalloproteases to the cleavage. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato, Y. et al.
  • 雑誌名: J Biochem. 巻: 159 ページ: 305-312
  • DOI: 10.1093/jb/mvv102
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] CUB and Sushi multiple domains 3 regulates dendrite development. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mizukami et al.
  • 雑誌名: Neurosci. Res. 巻: 未定 ページ: 11-17
  • DOI: 10.1016/j.neures.2016.03.003
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Importance of Reelin C-Terminal Region in the Development and Maintenance of the Postnatal Cerebral Cortex and Its Regulation by Specific Proteolysis (2015)
  • 著者名/発表者名: Takao Kohno, Takao Honda,Ken-ichiro Kubo, Yoshimi Nakano, Ayaka Tsuchiya, Tatsuro Murakami, Hideyuki Banno, Kazunori Nakajima, and Mitsuharu Hattori
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 35(11) 号: 11 ページ: 4776-4787
  • DOI: 10.1523/jneurosci.4119-14.2015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aberrant fragment of Dab1 protein is present in yotari mouse. (2014)
  • 著者名/発表者名: Onoue, A. et al.
  • 雑誌名: Neurosci. Res. 巻: 88 ページ: 23-27
  • DOI: 10.1016/j.neures.2014.08.001
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cleavage within Reelin Repeat 3 Regulates the Duration and Range of the Signaling Activity of Reelin Protein (2014)
  • 著者名/発表者名: Koie et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 289 号: 18 ページ: 12922-12930
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.536326
  • 査読あり
• [学会発表] 巨大分泌タンパク質リーリンの機能は、ADAMTS-3による特異的切断により制御される (2017)
  • 著者名/発表者名: 河野孝夫、荻野ひまり, 久永有紗, 近藤佑多, 築地仁美, 服部光治
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台（宮城県）
  • 年月日: 2017-03-26
• [学会発表] 成体脳における、分泌タンパク質リーリンの不活性化を担うADATMSプロテアーゼに関する解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 加藤路尚、宮本智美、河野孝夫、服部光治
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台（宮城県）
  • 年月日: 2017-03-26
• [学会発表] 成体脳における、分泌タンパク質リーリンの不活性化を担うADAMTSプロテアーゼ群に関する解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 加藤路尚、宮本智美、河野孝夫、服部光治
  • 学会等名: 第39回 日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜（神奈川）
  • 年月日: 2016-12-02
• [学会発表] 脳構造形成に必須な分泌タンパク質リーリンの脳内脂質に対する機能の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 水上智晴、周春雨、池田和貴、嶋中雄太、新井洋由、有田誠、服部光治
  • 学会等名: 第39回 日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜（神奈川）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] Does inhibition of Reelin processing ameliorate Alzheimer’s disease? (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuko Yamakage, Himari Ogino, Takao Kohno, Mitsuharu Hattori
  • 学会等名: Neuroscience2016
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2016-11-15
  • 国際学会
• [学会発表] Mice that lack the C-terminal region of Reelin exhibit behavioral abnormalities related to neuropsychiatric disorders (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaori Sakai, Hirotaka Shoji, Takao Kohno, Tsuyoshi Miyakawa, and Mitsuharu Hattori
  • 学会等名: Neuroscience2016
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2016-11-15
  • 国際学会
• [学会発表] ADAMTS-3は大脳皮質と海馬におけるリーリン機能を負に制御する (2016)
  • 著者名/発表者名: 荻野ひまり、久永有紗、近藤佑多、築地仁美、河野孝夫、服部光治
  • 学会等名: 日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] リーリンの切断抑制によるアルツハイマー病治療効果の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山影祐子、荻野ひまり、河野孝夫、服部光治
  • 学会等名: 日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] リーリン機能低下が脳高次機能に及ぼす影響の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 酒井かおり、昌子浩孝、河野孝夫、宮川剛、服部光治
  • 学会等名: 第15回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2016
  • 発表場所: 大阪大学
  • 年月日: 2016-09-10
• [学会発表] Reelin is cleaved and inactivated by a secreted metalloproteinase ADAMTS-3 in the brain. (2016)
  • 著者名/発表者名: Himari Ogino, Arisa Hisanaga, Takao Kohno, Mitsuharu Hattori.
  • 学会等名: Gordon Research Conference, Neurobiology of Brain Disorders
  • 発表場所: ジローナ（スペイン）
  • 年月日: 2016-08-11
  • 国際学会
• [学会発表] Mice that lack the C-terminal region of Reelin exhibit behavioral abnormalities related to neuropsychiatric disorders (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaori Sakai, Hirotaka Shoji, Takao Kohno, Tsuyoshi Miyakawa, and Mitsuharu Hattori
  • 学会等名: Gordon Research Conference, Neurobiology of Brain Disorders
  • 発表場所: ジローナ（スペイン）
  • 年月日: 2016-08-09
  • 国際学会
• [学会発表] リーリン機能低下が脳高次機能に及ぼす影響の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 酒井かおり、昌子浩孝、河野孝夫、宮川剛、服部光治
  • 学会等名: 日本薬学会東海支部会
  • 発表場所: 愛知学院大学
  • 年月日: 2016-07-09
• [学会発表] Reelin is inactivated by a secreted metalloproteinase ADAMTS-3 in embryonic cerebral cortex (2016)
  • 著者名/発表者名: Himari Ogino, Arisa Hisanaga, Takao Kohno, Mitsuharu Hattori.
  • 学会等名: FENS 2016
  • 発表場所: Copenhagen
  • 年月日: 2016-07-03
  • 国際学会
• [学会発表] 精神疾患関連遺伝子CSMD3は神経細胞の樹状突起形成に寄与する (2016)
  • 著者名/発表者名: 水上智晴、河野孝夫、服部光治
  • 学会等名: 日本生化学会中部支部会
  • 発表場所: 三重大学
  • 年月日: 2016-05-21
• [学会発表] アミロイドβペプチドが分泌タンパク質リーリンに及ぼす影響の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山影祐子、河野孝夫、服部光治
  • 学会等名: 日本生化学会中部支部会
  • 発表場所: 三重大学
  • 年月日: 2016-05-21
• [学会発表] ADAMTS-3は脳でリーリン不活化を担う主要なプロテアーゼである (2016)
  • 著者名/発表者名: 荻野ひまり、久永有紗、近藤佑多、築地仁美、河野孝夫、服部光治
  • 学会等名: 日本生化学会中部支部会
  • 発表場所: 三重大学
  • 年月日: 2016-05-21
• [学会発表] アミロイドβペプチドが分泌タンパク質リーリンに及ぼす影響の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山影祐子ら
  • 学会等名: 日本薬学会 第136年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-03-27
• [学会発表] 脳形成に必須な巨大分泌タンパク質リーリンの新規作用の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 末永舞ら
  • 学会等名: 日本薬学会 第136年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-03-27
• [学会発表] C-terminal region of Reelin is required for development and maintenance of the postnatal cerebral cortex and its functions are regulated by specific proteolysis (2016)
  • 著者名/発表者名: Takao Kohno et al.
  • 学会等名: 大脳新皮質構築終了国際シンポジウム「Neocortical Organization III」
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-02-11
• [学会発表] リーリン特異的分解酵素ADAMTS-3の欠損は、リーリンC末端領域欠損マウスの脳構造異常を改善するか？ (2015)
  • 著者名/発表者名: 加藤路尚ら
  • 学会等名: 第３８回日本分子生物学会年会 第８８回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-03
• [学会発表] リーリンのN-t site切断はシグナルの持続性と範囲を制御している (2015)
  • 著者名/発表者名: 奧村恭子ら
  • 学会等名: 第３８回日本分子生物学会年会 第８８回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-03
• [学会発表] 脳形成に必須な分泌蛋白質リーリンのC末端領域を介した機能制御機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 柳生隼太ら
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会東海ブロック日本薬学会東海支部
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-11-01
• [学会発表] ADAMTS-3 is the major protease that inactivates Reelin in brain (2015)
  • 著者名/発表者名: Himari Ogino et al.
  • 学会等名: Society for Neuroscience, Neuroscience 2015
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2015-10-21
• [学会発表] The significance of the highly basic C-terminal region of Reelin for behavior (2015)
  • 著者名/発表者名: Kaori Sakai et al.
  • 学会等名: Society for Neuroscience, Neuroscience 2015
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2015-10-21
• [学会発表] Importance of Reelin C-terminal region in the development and maintenance of the postnatal cerebral cortex and its regulation by specific proteolysis (2015)
  • 著者名/発表者名: Takao Kohno et al.
  • 学会等名: Society for Neuroscience, Neuroscience 2015
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2015-10-19
• [学会発表] リーリン機能低下が脳高次機能に及ばす影響の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 酒井かおり ら
  • 学会等名: 第14回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2015-09-11
• [学会発表] 生体におけるリーリン切断酵素の同定とその生理的意義の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 荻野ひまり ら
  • 学会等名: 第14回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2015-09-11
• [学会発表] The significance of highly basic C-terminal region of Reelin for behavior (2015)
  • 著者名/発表者名: Kaori Sakai et al.
  • 学会等名: 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-07-29
• [学会発表] Effect of CSMD3, a Candidate Gene of Neuropsychiatric Disorders, on Neuronal Morphology (2015)
  • 著者名/発表者名: 水上智晴ら
  • 学会等名: 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-07-29
• [学会発表] ADAMTS-3 is the major protease that inactivates Reelin in brain (2015)
  • 著者名/発表者名: Himari Ogino et al.
  • 学会等名: 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-07-28
• [学会発表] 巨大分泌蛋白質リーリンのC末端領域を介した大脳皮質形成機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 河野孝夫ら
  • 学会等名: 第61回日本薬学会東海支部大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-07-04
• [学会発表] リーリンの特異的切断の生理的意義の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 奥村恭子ら
  • 学会等名: 第61回日本薬学会東海支部大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-07-04
• [学会発表] リーリンの特異的切断に関するプロテアーゼの解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 亀井隆奈ら
  • 学会等名: 第61回日本薬学会東海支部大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-07-04
• [学会発表] 精神疾患関連遺伝子CSMD3の神経細胞における機能の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 水上智晴ら
  • 学会等名: 第61回日本薬学会東海支部大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-07-04
• [学会発表] リーリンC末端領域欠損マウスにおけるプルキンエ細胞の異常配置に関する解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 別府茉子ら
  • 学会等名: 第61回日本薬学会東海支部大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-07-04
• [学会発表] リーリンの特異的切断による不活化の分子機構と生理的意義の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 奥村恭子、鯉江真利、久永有紗、荻野ひまり、河野孝夫、服部光治
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 兵庫医療大学
  • 年月日: 2015-03-27
• [学会発表] Reelin as a target of drug for brain diseases (2014)
  • 著者名/発表者名: Mitsuharu Hattori
  • 学会等名: Philippine Society of Biochemistry and Molecular Biology
  • 発表場所: フィリピン セブ島
  • 年月日: 2014-12-04
  • 招待講演
• [学会発表] Specific proteolytic cleavage of Reelin regulates duration and range of its signaling (2014)
  • 著者名/発表者名: K. OKUMURA, A. HISANAGA, M. KOIE, T. KOHNO, M. HATTOR
  • 学会等名: Neuroscience2014
  • 発表場所: Washington DC
  • 年月日: 2014-11-16
• [学会発表] The novel function of Reelin in the dendrite development and layer formation in the postnatal brain (2014)
  • 著者名/発表者名: T. KOHNO, T. HONDA, K.-I. KUBO, Y. NAKANO, A. TSUCHIYA, T. MURAKAMI, H. BANNO, K. NAKAJIMA, M. HATTORI
  • 学会等名: Neuroscience2014
  • 発表場所: Washington DC
  • 年月日: 2014-11-16
• [学会発表] Effect of CSMD3, a candidate gene of neuropsychiatric disorders, on neuronal morphology (2014)
  • 著者名/発表者名: M. TOMOHARU, T. KOHNO, M. HATTORI
  • 学会等名: Neuroscience2014
  • 発表場所: Washington DC
  • 年月日: 2014-11-15
• [学会発表] 脳形成に必須な分泌タンパク質リーリンの C-t site 切断プロテアーゼに関する解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤嘉高、小林大地、河野孝夫、服部光治
  • 学会等名: 第24回 日本病院薬剤師会東海ブロック学術大会・平成26年度 日本薬学東海支部例会
  • 発表場所: 京都国際会議場
  • 年月日: 2014-11-09
• [学会発表] 脳の形成と機能に重要な分泌タンパク質リーリンの不活化を担うプロテアーゼADAMTS-3に関する研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 荻野ひまり、久永有紗、奥村恭子、近藤佑多、深田正紀、河野孝夫、服部光治
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都国際会議場
  • 年月日: 2014-10-16
• [学会発表] 難読症関連遺伝子産物mKIAA0319による神経細胞形態制御の分子機構の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 高嶋 悠, 牧野 誠, 山田 梨絵, 河野 孝夫, 服部 光治
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都国際会議場
  • 年月日: 2014-10-16
• [学会発表] リーリンを分解不活化する酵素の同定 (2014)
  • 著者名/発表者名: 服部光治
  • 学会等名: 認識と形成研究会
  • 発表場所: 同仁堂ホール 熊本
  • 年月日: 2014-09-15
• [学会発表] 奥村恭子，鯉江真利，久永有紗，河野孝夫，服部光治 (2014)
  • 著者名/発表者名: リーリンの特異的分解はシグナルの持続性と範囲を制御している
  • 学会等名: 第37回日本神経科学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-13
• [学会発表] 成熟小脳において1型IP3受容体はプルキンエ細胞の樹状突起スパインの形態制御に関わる (2014)
  • 著者名/発表者名: 菅原健之，久恒智博，Tung Dinh Le，端川勉，廣野守俊，服部光治，永雄総一，御子柴克彦
  • 学会等名: 第37回日本神経科学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-12
• [学会発表] 海馬形成におけるリーリンC末端領域の重要性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 酒井かおり，河野孝夫，柳生隼太，服部光治
  • 学会等名: 第37回日本神経科学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-11
• [学会発表] 精神疾患関連タンパク質CSMD3の生理機能の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 精神疾患関連タンパク質CSMD3の生理機能の解明
  • 学会等名: 第60回薬学会東海支部会
  • 発表場所: 鈴鹿医療科学大学
  • 年月日: 2014-07-05
• [図書] 生化学 (2016)
  • 著者名/発表者名: 河野孝夫、服部光治
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: 日本生化学会