ストレス感受性転写因子NPAS4の機能破綻による精神疾患発症機構の解析

• 研究課題/領域番号: 26460095
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理系薬学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 日比 陽子 名古屋大学, 医学部附属病院, 薬剤師 (70295616)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: Neuronal PAS domain 4 / 遺伝子欠損マウス / 精神疾患 / 脳 / DNAメチル化亢進 / GABA受容体

研究成果の概要

我々は、本研究においてストレス刺激がDNAメチル化亢進を介して、神経シナプス形成に重要な転写因子Npas4発現を低下させることを明らかにした。またNpas4発現低下がGABA作動性神経機能に及ぼす影響について追究し、Npas4遺伝子欠損マウス(Npas4-KOマウス)がPPIの障害を示し、小脳ではGABA受容体サブユニットmRNAレベルが顕著に低下することを示した。また、痙攣誘発剤ペンチレンテトラゾール(PTZ)刺激はNpas4 発現を上昇させ、Npas4はHomer1aの転写を誘導した。Npas4-Homer1a経路は、てんかん治療の新しいターゲットとなりうる。

研究成果

• [雑誌論文] Neuronal PAS domain protein 4 (Npas4) controls neuronal homeostasis in pentylenetetrazole-induced epilepsy through the induction of Homer1a. (2017)
  • 著者名/発表者名: 2.Shan W, Nagai T, Tanaka M, Itoh N, Furukawa-Hibi Y, Nabeshima T, Sokabe M, Yamada K.
  • 雑誌名: J Neurochem. 巻: - 号: 1 ページ: 19-33
  • DOI: 10.1111/jnc.14274
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Behavioral impairment in SHATI/NAT8L knockout mice via dysfunction of myelination development (2017)
  • 著者名/発表者名: Sumi Kazuyuki、Uno Kyosuke、Noike Hiroshi、Tomohiro Takenori、Hatanaka Yasumaru、Furukawa-Hibi Yoko、Nabeshima Toshitaka、Miyamoto Yoshiaki、Nitta Atsumi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 16872-16872
  • DOI: 10.1038/s41598-017-17151-1
  • NAID: 120006402037
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Decreased DNA methylation in the Shati/Nat8l promoter in both patients with schizophrenia and a methamphetamine-induced murine model of schizophrenia-like phenotype (2016)
  • 著者名/発表者名: Uno K, Kikuchi Y, Iwata M, Uehara T, Matsuoka T, Sumiyoshi T, Okamoto Y, Jinno H, Takada T, Furukawa-Hibi Y, Nabeshima T, Miyamoto Y, Nitta A
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 6 ページ: e0157959-e0157959
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0157959
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Stress increases DNA methylation of the neuronal PAS domain 4 (Npas4) gene. (2015)
  • 著者名/発表者名: Furukawa-Hibi Y, Nagai T, Yun J, Yamada K.
  • 雑誌名: Neuroreport. 巻: 26 号: 14 ページ: 827-32
  • DOI: 10.1097/wnr.0000000000000430
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Conditioned medium from the stem cells of human dental pulp improves cognitive function in a mouse model of alzheimer’s disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mita T, Furukawa-Hibi Y, Takeuchi H, Hattori H, Yamada K, Hibi H, Ueda M, Yamamoto A.
  • 雑誌名: Behav Brain Res. 巻: 293 ページ: 189-197
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2015.07.043
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Aberrant DNA methylation is associated with a poor outcome in juvenile myelomonocytic leukemia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi H, Muramatsu H, Okuno Y, Makishima H, Xu Y, Furukawa-Hibi Y, Wang X, Narita A, Yoshida K, Shiraishi Y, Doisaki S, Yoshida N, Hama A, Takahashi Y, Yamada K, Miyano S, Ogawa S, Maciejewski JP, Kojima S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 12 ページ: e0145394-e0145394
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0145394
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Induction of neuronal axon outgrowth by Shati/Nat8l by energy metabolism in mice cultured neurons. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sumi K, Uno K, Matsumura S, Miyamoto Y, Furukawa-Hibi Y, Muramatsu S, Nabeshima T, Nitta A.
  • 雑誌名: Neuroreport 巻: 26(13) 号: 13 ページ: 740-746
  • DOI: 10.1097/wnr.0000000000000416
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Npas4 regulates Mdm2 and thus Dcx in experience-dependent olfactory bulb interneuron dendritic spine development. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshihara S, Takahashi H, Nishimura N, Kinoshita M, Asahina R, Kitsuki M, Tatsumi K, Furukawa-Hibi Y, Hirai H, Nagai T, Yamada K and Tsuboi A.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 8 号: 3 ページ: 843-857
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2014.06.056
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Overexpression of Shati/Nat8l, an N-acetyltransferase, in the nucleus accumbens attenuates the response to methamphetamine via activation of group II mGluRs in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Y., Ishikawa Y., Iegaki N., Sumi K., Fu K., Sato K., Furukawa-Hibi Y., Muramatsu S., Nabeshima T., Uno K., Nitta A.
  • 雑誌名: Int. J. Neuropsychopharmacol. 巻: 17 号: 08 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1017/s146114571400011x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deletion of SHATI/NAT8L increases dopamine D1 receptor on the cell surface in the nucleus accumbens, accelerating methamphetamine dependence (2014)
  • 著者名/発表者名: Toriumi K, Kondo M, Nagai T, Hashimoto R, Ohi K, Song Z, Tanaka J, Mouri A, Koseki T, Yamamori H, Furukawa-Hibi Y, Mamiya T, Fukushima T, Takeda M, Nitta A, Yamada K, Nabeshima T
  • 雑誌名: Int J Neuropsychopharmacol 巻: 17 号: 03 ページ: 443-453
  • DOI: 10.1017/s1461145713001302
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Transcription factor Npas4 regulates the sensory experience-dependent development of dendritic spines in newborn olfactory bulb interneurons. (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉原誠一、高橋弘雄、西村信城、木下雅仁、朝比奈諒、日比陽子、永井拓、山田清文、坪井昭夫
  • 学会等名: 第92回日本生理学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートピア 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2015-03-21 – 2015-03-23
• [学会発表] Transcription factor Npas4 regulates the sensory experience-dependent development of dendritic spines in newborn olfactory bulb interneurons. (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉原誠一、高橋弘雄、西村信城、木下雅仁、朝比奈諒、日比陽子、永井拓、山田清文、坪井昭夫
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 神奈川県横浜市
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] Transcription factor Npas4 regulates the sensory experience-dependent development of dendritic spines in newborn olfactory bulb interneurons. (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉原誠一、高橋弘雄、西村信城、木下雅仁、朝比奈諒、日比陽子、永井拓、山田清文、坪井昭夫
  • 学会等名: 第37回日本神経科学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 神奈川県横浜市
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13