慢性腎臓病モデルにおけるp53およびMEF転写因子の役割の解明

• 研究課題/領域番号: 26460098
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理系薬学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: スイコ メリー・アン・ソテン 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 助教 (20363525)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 分子生物学 / 慢性腎臓病 / p53 / MEF / ミトコンドリア / 物理刺激

研究成果の概要

アルポート症候群 (AS) は小児で最も頻度の高い遺伝性糸球体腎炎であり, 患者はほぼ例外なく若年で末期腎不全に至る難治性の腎疾患である. これまで，本研究室ではpodocyte における癌抑制遺伝子p53が AS の腎病態に対して, 保護的に作用することを見出した (J Am Soc Nephrol. 2016)．本研究では，p53によっても調節を受けることで知られるミトコンドリアに着目し，AS に対するミトコンドリア機能補完による腎病態改善効果の検討を行った．その結果，ミトコンドリア機能補完薬 MitoQ は， AS の腎線維化や炎症性サイトカインの発現を有意に抑制した．

研究成果

• [雑誌論文] Long-term treatment with EGFR inhibitor erlotinib attenuates renal inflammatory cytokines but not nephropathy in Alport syndrome mouse model. (2017)
  • 著者名/発表者名: Omachi K, Miyakita R, Fukuda R, Kai Y, Suico MA, Yokota T, Kamura M, Shuto T, Kai H.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol. 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 952-960
  • DOI: 10.1007/s10157-017-1386-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Roles and regulations of the ETS transcription factor ELF4/MEF. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suico MA, Shuto T, Kai H.
  • 雑誌名: J Mol Cell Biol. 巻: 印刷中 ページ: 168-177
  • DOI: 10.1093/jmcb/mjw051
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Activation of heat shock response to treat obese subjects with type 2 diabetes: a prospective, frequency-escalating, randomized, open-label, triple-arm trial. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Goto R, Ono K, Kitano S, Suico MA, Sato M, Igata M, Kawashima J, Motoshima H, Matsumura T, Kai H, Araki E.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 19 号: 1 ページ: 35690-35690
  • DOI: 10.1038/srep35690
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The ETS Factor Myeloid Elf-1-Like Factor (MEF)/Elf4 Is Transcriptionally and Functionally Activated by Hypoxia (2016)
  • 著者名/発表者名: Suico MA, Taura M, Kudo E, Gotoh K, Shuto T, Okada S, Kai H.
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 39 号: 4 ページ: 641-647
  • DOI: 10.1248/bpb.b15-00796
  • NAID: 130005141679
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The effect of mild electrical stimulation with heat shock on diabetic KKAy mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kai Y, Tsurekawa Y, Fukuda R, Omachi K, Piruzyan M, Okamoto Y, Motomura K, Suico MA, Shuto T, Kondo T, Araki E, Kai H.
  • 雑誌名: Integr Mol Med. 巻: 3 号: 1 ページ: 473-477
  • DOI: 10.15761/imm.1000190
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endoplasmic Reticulum (ER) Stress Induces Sirtuin 1 (SIRT1) Expression via the PI3K-Akt-GSK3β Signaling Pathway and Promotes Hepatocellular Injury. (2015)
  • 著者名/発表者名: Koga T, Suico MA, Shimasaki S, Watanabe E, Kai Y, Koyama K, Omachi K, Morino-Koga S, Sato T, Shuto T, Mori K, Hino S, Nakao M, Kai H.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 290 号: 51 ページ: 30366-30374
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.664169
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Podocyte p53 limits the severity of experimental Alport syndrome. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukuda R., et al.
  • 雑誌名: Jounal of American Society of Nephrology 巻: just accepted 号: 1 ページ: 144-157
  • DOI: 10.1681/asn.2014111109
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] COMMD1/Murr1 reinforces HIV-1 latent infection through IκB-α stabilization. (2015)
  • 著者名/発表者名: Taura M, Kudo E, Kariya R, Goto H, Matsuda K, Hattori S, Vaeteewoottacharn K, McDonald F, Suico MA, Shuto T, Kai H, Okada S.
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 89(5) 号: 5 ページ: 2643-58
  • DOI: 10.1128/jvi.03105-14
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mild electrical stimulation with heat shock reduces visceral adiposity and improves metabolic abnormalities in subjects with metabolic syndrome or type 2 diabetes: Randomized crossover trials. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Ono K, Kitano S, Matsuyama R, Goto R, Suico MA, Kawasaki S, Igata M, Kawashima J, Motoshima H, Matsumura T, Kai H, Araki E
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 1 号: 1 ページ: 80-89
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2014.11.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The transcription factor MEF/ELF4 is dually modulated by p53-MDM2 axis and MEF-MDM2 autoregulatory mechanism. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suico MA, Fukuda R, Miyakita R, Koyama K, Taura M, Shuto T, Kai H.
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 巻: 289(38) 号: 38 ページ: 26143-54
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.580209
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mild Electrical Stimulation Increases Stress Resistance and Suppresses Fat Accumulation via Activation of LKB1-AMPK Signaling Pathway in C. elegans (2014)
  • 著者名/発表者名: Shingo Matsuyama, Masataka Moriuchi, Mary Ann Suico, Shuichiro Yano, Saori Morino-Koga, Tsuyoshi Shuto, Kunitoshi Yamanaka, Tatsuya Kondo, Eiichi Araki, Hirofumi Kai
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 9(12): e114690 号: 12 ページ: e114690-e114690
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0114690
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The role of heat shock response in insulin resistance and diabetes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Motoshima H, Igata M, Kawashima J, Matsumura T, Kai H, Araki E
  • 雑誌名: Diabetes Metab J 巻: 38 号: 2 ページ: 100-1006
  • DOI: 10.4093/dmj.2014.38.2.100
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] タンパク質フォールディングは遺伝性腎炎アルポート症候群の新たな標的となり得るか (2017)
  • 著者名/発表者名: 甲斐 広文, 大町 紘平, Mary Ann Suico, 首藤 剛
  • 学会等名: 第９０回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール（長崎）
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] 遺伝性腎炎アルポート症候群に対するSTAT3抑制薬は後期腎病態の進展を抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: 横田 翼，大町 紘平，嘉村 美里，小嶋 遥，寺本 啓祐，加世田 翔大，桑水流 淳，福田 亮介，Mary Ann Suico，首藤 剛，甲斐 広文
  • 学会等名: 第９０回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール（長崎）
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] 原因タンパク質を標的とした遺伝性腎炎アルポート症候群の創薬基盤の構築 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大町 紘平，嘉村 美里，寺本 啓祐，小嶋 遥，横田 翼，加世田 翔大，Mary Ann Suico，首藤 剛，甲斐 広文
  • 学会等名: 第９０回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール（長崎）
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] アンジオテンシンII受容体拮抗薬による遺伝性腎疾患アルポート症候群の治療効果メカニズムの解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 加世田 翔大，大町 紘平，横田 翼，小嶋 遥，嘉村 美里，寺本 啓祐，Mary Ann Suico，首藤 剛，甲斐 広文
  • 学会等名: 第９０回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール（長崎）
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] 遺伝性腎炎アルポート症候群に対するSTAT3抑制薬は後期腎病態の進展を抑制する (2016)
  • 著者名/発表者名: 横田 翼，大町 紘平，嘉村 美里，小嶋 遥，寺本 啓祐，加世田 翔大，桑水流 淳，福田 亮介，Mary Ann Suico，首藤 剛，甲斐 広文
  • 学会等名: 第１０回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • 発表場所: 群馬大学 昭和キャンパス（群馬）
  • 年月日: 2016-11-05
• [学会発表] CLARIFY THE INTRACELLULAR STRESS RESPONSE IN EARLY-STAGE ALPORT SYNDROME AND ESTABLISH AN EVALUATION SYSTEM FOR INTRACELLULAR REGULATION OF COL4A5 (2016)
  • 著者名/発表者名: K. OMACHI, K. TERAMOTO, M. KAMURA, H. KOJIMA, T. YOKOTA, M.A. SUICO, T. SHUTO, H. KAI
  • 学会等名: 17th Congress of the International Pediatoric Nephrology Association (IPNA)
  • 発表場所: Iguacu, Brazil
  • 年月日: 2016-09-20
  • 国際学会
• [学会発表] SIRT1 IS UP-REGULATED BY ER STRESS VIA THE PI3K-AKT-GSK3βPATHWAY AND MEDIATES ER STRESS-INDUCED HEPATOCELLULAR INJURY (2016)
  • 著者名/発表者名: Tomoaki Koga, Mary Ann Suico, Shogo Shimasaki, Eriko Watanabe, Yukari Kai, Kosuke Koyama, Kohei Omachi, Saori Morino-Koga, Takashi Sato, Tsuyoshi Shuto, Kazutoshi Mori, Shinjiro Hino, Mitsuyoshi Nakao, Hirofumi Kai
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川）
  • 年月日: 2016-03-09
• [学会発表] HIF-1α activates the ETS factor myeloid elf-1-like factor (MEF)/ELF4 (2016)
  • 著者名/発表者名: Mary Ann Suico, Manabu Taura, Eriko Kudo, Kumiko Gotoh, Tsuyoshi Shuto, Seiji Okada, Hirofumi Kai
  • 学会等名: 第６９回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 松山大学（愛媛）
• [学会発表] Glomerular proteome analysis revealed progressive mitochondrial dysfunction in Alport syndrome mouse model (2015)
  • 著者名/発表者名: M. Kamura, K. Omachi, T. Yokota, K. Motomura, K. Teramoto, M. Suico, T. Shuto, H. Kai
  • 学会等名: 2015 cell biology ascb annual meeting
  • 発表場所: San Diego(USA)
  • 年月日: 2015-12-12
  • 国際学会
• [学会発表] 遺伝性腎炎Alport症候群の原因タンパク質COL4A5の分解機能とER chaperone による細胞内品質管理機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大町 紘平、嘉村 美里、寺本 啓祐、横田 翼、福田 亮介、本村 敬士、山川 瑠斐子、Mary Ann Suico、首藤 剛、甲斐 広文
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Podocyte p53 limits the severity of experimental Alport syndrome (2015)
  • 著者名/発表者名: Mary Ann Suico, Ryosuke Fukuda, Yukari Kai, Kohei Omachi, Keishi Motomura, Tomoaki Koga, Kosuke Koyama, Tsubasa Yokota, Manabu Taura, Tsuyoshi Shuto, Hirofumi Kai
  • 学会等名: 第68回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 海峡メッセ下関（山口）
  • 年月日: 2015-11-21
• [学会発表] 腎糸球体基底膜構成因子COL4A5の細胞内品質管理機構と病態初期変動因子に着目した遺伝性腎炎治療標的分子の探索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大町 紘平、嘉村 美里、寺本 啓祐、横田 翼、本村 敬士、山川 瑠斐子、Mary Ann Suico、首藤 剛、甲斐 広文
  • 学会等名: 第37回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム2015
  • 発表場所: 熊本大学薬学部（熊本）
  • 年月日: 2015-11-19
• [学会発表] Elucidation of quality control mechanism of COL4A5 and new insight into the pathogenesis of Alport syndrome (2015)
  • 著者名/発表者名: K. Omachi, M. Kamura, K. Teramoto, T. Yokota, K. Motomura, R. Fukuda, MA Suico, T. Shuto, H. Kai
  • 学会等名: 第9回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • 発表場所: 千葉大学薬学部（千葉）
  • 年月日: 2015-11-07
• [学会発表] Podocyte p53 limits the severity of experimental Alport syndrome (2015)
  • 著者名/発表者名: M.A. Suico, R. Fukuda, Y. Kai, K. Omachi, K. Motomura, T. Koga, K. Koyama, T. Yokota, M. Taura, T. Shuto, H. Kai
  • 学会等名: International Symposium on Chronic Inflammatory Diseases, Kumamoto (ISCIDK2015)
  • 発表場所: 熊本大学薬学部（熊本）
  • 年月日: 2015-10-16
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Clarify the intracellular stress response in early-stage Alport Syndrome (AS) and establish an evaluation system for intracellular regulation of COL4A5, the causal protein for AS (2015)
  • 著者名/発表者名: K. Omachi, M. Kamura, K. Teramoto, T. Yokota, K. Motomura, R. Fukuda, M. Suico, T. Shuto, H. Kai
  • 学会等名: International Symposium on Chronic Inflammatory Diseases, Kumamoto (ISCIDK2015)
  • 発表場所: 熊本大学薬学部（熊本）
  • 年月日: 2015-10-16
  • 国際学会
• [学会発表] Glomerular proteome analysis reveals progressive mitochondrial dysfunction in Alport syndrome mouse model (2015)
  • 著者名/発表者名: M. Kamura, K. Omachi, K. Teramoto, T. Yokota, K. Motomura, S. Kotani, M. Suico, T. Shuto, S. Misumi, H. Kai
  • 学会等名: International Symposium on Chronic Inflammatory Diseases, Kumamoto (ISCIDK2015)
  • 発表場所: 熊本大学薬学部（熊本）
  • 年月日: 2015-10-16
  • 国際学会
• [学会発表] p53 exacerbates LPS-induced acute kidney injury possibly through TLR4 up-regulation in podocyte (2015)
  • 著者名/発表者名: K. Motomura, R. Fukuda, T Yokota, M. Suico, T. Shuto, H. Kai
  • 学会等名: International Symposium on Chronic Inflammatory Diseases, Kumamoto (ISCIDK2015)
  • 発表場所: 熊本大学薬学部（熊本）
  • 年月日: 2015-10-16
  • 国際学会
• [学会発表] Myeloid Elf-1-like Factor (MEF)/Elf-4 is Induced by HIF1/Hypoxia and contributes to VEGF regulation (2015)
  • 著者名/発表者名: Mary Ann Suico, Manabu Taura, Eriko Kudo, Tsuyoshi Shuto, Seiji Okada, Hirofumi Kai
  • 学会等名: The 74th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: Nagoya Congress Center（愛知）
  • 年月日: 2015-10-08
  • 国際学会
• [学会発表] 遺伝性腎炎Alport症候群の病態進行抑制因子および原因タンパク質に焦点を当てた新規治療薬の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大町 紘平, 福田 亮介, 嘉村 美里, 寺本 啓祐, 横田 翼, 本村 敬士, 山川 瑠斐子, Mary Ann Suico, 首藤 剛, 甲斐 広文
  • 学会等名: 第6回分子腎臓フォーラム
  • 発表場所: グランフロント大阪（大阪）
  • 年月日: 2015-09-05
• [学会発表] Characterization of the intracellular behavior of COL4A5 and clarification of molecular mechanism of alport syndrome (2015)
  • 著者名/発表者名: K. Omachi, M. Kamura, K. Teramoto, R. Fukuda, M. Suico, T. Shuto, H. Kai
  • 学会等名: 52nd ERA-EDTA CONGRESS LONDON 2015
  • 発表場所: London（UK）
  • 年月日: 2015-05-28
  • 国際学会
• [学会発表] 遺伝性腎疾患の発症機構に関わる新たな分子標的 (2015)
  • 著者名/発表者名: Mary Ann Suico, 福田 亮介, 首藤 剛, 甲斐 広文
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [学会発表] Alport症候群の原因タンパク質COL4A5に注目した病態発症メカニズムの解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大町 紘平, 嘉村 美里, 寺本 啓祐, 福田 亮介, Mary Ann Suico, 首藤 剛, 甲斐 広文
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [学会発表] Podocyte-specific p53 Deletion Promotes Alport Syndrome Progression by Enhancement of Podocyte Proliferation and Migration (2014)
  • 著者名/発表者名: R. Fukuda, Y. Kai, K. Omachi, K. Motomura, T. Koga, K. Koyama, M. A. Suico, T. Shuto, H. Kai
  • 学会等名: Pharmacology 2014
  • 発表場所: Queen Elizabeth II Conference Centre, London, UK
  • 年月日: 2014-12-16 – 2014-12-18
• [学会発表] Characterization of the Intracellular Behavior of COL4A5 and Clarification of Molecular Mechanism of Alport Syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: K. Omachi, M. Kamura, K. Teramoto, R. Fukuda, M. Suico, T. Shuto, H. Kai
  • 学会等名: The 2014 ascb/ifcb Meeting
  • 発表場所: Philadelphia（USA）
  • 年月日: 2014-12-06 – 2014-12-10
• [学会発表] 単球系細胞における新規抗炎症分子FAM105Aの同定及び機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 福田 亮介, 横田 翼, 古賀 友昭, 小山 皓介, Mary Ann Suico, 首藤 剛, 甲斐 広文
  • 学会等名: 第31回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 第一薬科大学（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2014-12-06 – 2014-12-07
• [学会発表] 機能未知遺伝子FAM105Aの新規抗炎症制御分子としての可能性追求 (2014)
  • 著者名/発表者名: 福田 亮介, 横田 翼, Mary Ann Suico, 首藤 剛, 古賀 友昭, 小山 皓介 , 甲斐 広文
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] Alport症候群の原因タンパク質COL4A5に注目した病態発症メカニズムの解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大町 紘平, 嘉村 美里, 寺本 啓祐, 福田 亮介, Mary Ann Suico, 首藤 剛, 甲斐 広文
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] Podocyte-specific p53 Deletion Promotes Alport Syndrome Progression by Enhancement of Podocyte Proliferation and Migration (2014)
  • 著者名/発表者名: R. Fukuda, Y. Kai, K. Omachi, K. Motomura, T. Koga, K. Koyama, M. A. Suico, T. Shuto, H. Kai
  • 学会等名: The ASN Kidney Week 2014 Annual Meeting
  • 発表場所: Philadelphia（USA）
  • 年月日: 2014-11-13 – 2014-11-16
• [学会発表] 腎疾患におけるp53の病態生理学的役割と新たな病態進行抑制薬の開発に向けて (2014)
  • 著者名/発表者名: 甲斐 広文, 福田 亮介, 大町 紘平, Mary Ann Suico, 首藤 剛
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] The ETS transcription factor Myeloid Elf-1-like Factor (MEF)/Elf-4 is suppressed by E3 ligase MDM2 (2014)
  • 著者名/発表者名: Mary Ann Suico, Rui Miyakita, Kosuke Koyama, Ryosuke Fukuda, Manabu Taura, Tsuyoshi Shuto, Hirofumi Kai
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [備考] 熊本大学大学院薬学教育部 遺伝子機能応用学研究室
  • URL: http://molmed730.org/index.html