変異酵素の構造安定化剤として機能するイミノ糖型シャペロンの設計と合成

• 研究課題/領域番号: 26460143
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 加藤 敦 富山大学, 附属病院, 准教授 (60303236)
• 研究分担者: 石井 達 大分大学, 医学部, 客員研究員 (00222935) ; 広野 修一 北里大学, 薬学部, 教授 (30146328) ; 足立 伊左雄 富山大学, 附属病院, 教授 (30151070)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: リソソーム病 / グリコシダーゼ / イミノ糖 / シャペロン / フォールディング / テイーサックス病 / テイ-サックス病

研究成果の概要

テイ-サックス病の原因酵素であるHex Aを標的酵素としたライブラリースクリーニングを実施した。その結果、Hex Aは、基質認識が寛容であり、イミノ糖の環サイズを変えても高い親和性を示す事が明らかになった。その中でプロリンアミド型イミノ糖に特に強力な親和性が認められた。そこで全16種の異性体について構造活性相関を検討した結果、(2S, 3R) -コンフィグレーションを取ることが強い認識に必須であることが明らかになった。最も強力な親和性を示したDMDP amideは、濃度依存的に変異酵素の熱安定性を向上させるとともにテイ－サックス病患者由来線維芽細胞内の酵素活性を約 15 倍程度上昇させた。

研究成果

• [国際共同研究] University of Oxford(英国)
• [国際共同研究] Chinese Academy of Science(中国)
• [国際共同研究] Universite de Poitiers(フランス)
• [国際共同研究]
• [国際共同研究] University of Oxford(英国)
• [国際共同研究] Chinese Academy of Sciences(中国)
• [国際共同研究] Universite de Poitiers(フランス)
• [国際共同研究]
• [雑誌論文] Epimerization of C5 of an N-hydroxypyrrolidine in the synthesis of swainsonine related iminosugars. (2016)
  • 著者名/発表者名: Qian, B.-C., Kamori, A., Kinami, K., Kato, A., Li, Y.-X., Fleet, G. W. J., Yu, C-.Y.
  • 雑誌名: Org. Biomol. Chem. 巻: 14(19) 号: 19 ページ: 4488-4498
  • DOI: 10.1039/c6ob00531d
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Concise synthesis of calystegine B2 and B3 via intramolecular Nozaki-Hiyama-Kishi reaction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wang, H.Y., Kato, A., Kinami, K., Li, Y.-X., Fleet, G.W.J., Yu, C.-Y.
  • 雑誌名: Org. Biomol. Chem. 巻: 14 (21) 号: 21 ページ: 4885-4896
  • DOI: 10.1039/c6ob00697c
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] First total synthesis of (+)-broussonetine W: Glycosisdase inhibitory activities of natural product & analogs. (2016)
  • 著者名/発表者名: Song. Y.-Y., Kinami, K., Kato, A., Jia, Y.-M., Li, Y.-X., Fleet, G. W. J., Yu, C.-Y.
  • 雑誌名: Org. Biomol. Chem. 巻: 14 (22) 号: 22 ページ: 5157-5174
  • DOI: 10.1039/c6ob00720a
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 3-Azidoazetidines as the first scaffolds for β-amino azetidine carboxylic acid peptidomimetics: azetidine iminosugars containing an acetamido group do not inhibit β-N-acetylhexosaminidases (2016)
  • 著者名/発表者名: Liu, Z., Jenkinson, S. F., Kato, A., Nakagawa, S., Wormald, M. R., Yu, C.-Y., Fleet, G. W. J.
  • 雑誌名: Tetrahedron Asymm. 巻: 27(17-18) 号: 17-18 ページ: 872-881
  • DOI: 10.1016/j.tetasy.2016.08.001
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Structural essentials for β-N-acetylhexosaminidase inhibition by amides of prolines, pipecolic and azetidine carboxylic acids. (2016)
  • 著者名/発表者名: Glawar, A. F. G., Martinez, R. F., Ayers, B. J., Hollas, M. A., Ngo, N. Nakagawa, S., Kato, A., Butters, T. D., Fleet, G. W. J., Jenkinson, S. F.
  • 雑誌名: Org. Biomol. Chem. 巻: 14 (44) 号: 44 ページ: 10371-10385
  • DOI: 10.1039/c6ob01549b
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Strategy for designing selective α-L-rhamnosidase inhibitors: Synthesis and biological evaluation of L-DMDP cyclic isothioureas. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyawaki, S., Hirokami, Y., Kinami, K., Hoshino, M., Minehira, D., Miyamoto, D., Nash, R. J., Fleet, G. W. J., Adachi, I., Kato, A.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 25 (1) 号: 1 ページ: 107-115
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2016.10.015
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Docking study and biological evaluation of pyrrolidine-based iminosugars as pharmacological chaperones for Gaucher disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Kato, Izumi Nakagome, Kasumi Sato, Arisa Yamamoto, Isao Adachi, Robert J. Nash, George W. J. Fleet, Yoshihiro Natori, Yasuka Wasuka, Tatsushi Imahori, Yuichi Yoshimura, Hiroki Takahata and Shuichi Hirono
  • 雑誌名: Org. Bio. Chem. 巻: 14 号: 3 ページ: 1039-1048
  • DOI: 10.1039/c5ob02223a
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Gem-difluoromethylated and trifluoromethylated derivatives of DMDP-related iminosugars: synthesis and glycosidase inhibition. (2016)
  • 著者名/発表者名: Li, Y.-X., Kinami, K., Hirokami, Y., Kato, A., Su, J.-K., Jia, Y.-M., Fleet, G. W. J., Yu, C.-Y.
  • 雑誌名: Org. Biomol. Chem. 巻: 14(7) 号: 7 ページ: 2249-2263
  • DOI: 10.1039/c5ob02474a
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fluorinated radicamine A and B: synthesis and glycosidase inhibition. (2016)
  • 著者名/発表者名: Li, Y.-X., Iwaki, R., Kato, A., Jia, Y.-M., Fleet, G. W. J., Zhao, X., Xiao, M., Yu, C.-Y.
  • 雑誌名: Eur. J. Org. Chem. 巻: 7 号: 7 ページ: 1429-1438
  • DOI: 10.1002/ejoc.201501453
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Synthesis and glycosidase inhibition of australine and its fluorinated derivatives. (2015)
  • 著者名/発表者名: Li, Y.-X., Shimada, Y., Sato, K., Kato, A., Zhang, W., Jia, Y.-M., Fleet, G. W. J., Yu, C.-Y.
  • 雑誌名: Org. Lett. 巻: 17(3) 号: 3 ページ: 716-719
  • DOI: 10.1021/ol503728e
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Design and synthesis of labystegines, hybrid iminosugars from LAB and calystegine, as inhibitors of intestinal α-glucosidases: binding conformation and interaction for ntSI. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kato, A., Zhang, Z.-L., Wang, H.-Y., Jia, Y.-M., Yu, C.-Y., Kinami, K., Hirokami, Y., Tsuji, Y., Adachi, I., Nash, R. J., Fleet, G. W. J., Koseki, J., Nakagome, I., Hirono, S.
  • 雑誌名: J. Org. Chem. 巻: 80(9) 号: 9 ページ: 4501-4515
  • DOI: 10.1021/acs.joc.5b00342
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 3-Fluoro-azetidine carboxylic acids and trans,trans-3,4-difluoroproline as peptide scaffolds: inhibition of pancreatic cancer cell growth by a fluoroazetidine iminosugar. (2015)
  • 著者名/発表者名: Liu, Z., Jenkinson, S. F., Vermaas, T., Adachi, I., Wormald, M. R., Hata, U., Kurashima, Y., Kaji, A., Yu, C,-Y., Kato, A., Fleet, G. W. J.
  • 雑誌名: J. Org. Chem. 巻: 80(9) 号: 9 ページ: 4244-4258
  • DOI: 10.1021/acs.joc.5b00463
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fluorinated and conformationally fixed derivatives of L-homoDMDP: synthesis and glycosidase inhibition. (2015)
  • 著者名/発表者名: Li, Yi.-X., Shimada, Y., Adachi, I., Kato, A., Jia, Y.-M., Fleet, G. W. J., Xiao, M., Yu. C.-Y.
  • 雑誌名: J. Org. Chem. 巻: 80(10) 号: 10 ページ: 5151-5158
  • DOI: 10.1021/acs.joc.5b00571
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Synthesis of 1,2-trans-2-acetamido-2-deoxyhomoiminosugars. (2014)
  • 著者名/発表者名: Bleriot, Y., Tran, A. T., Prencipe, G., Jagadeesh, Y., Auberger, N., Zhu, S., Gauthier, C., Zhang, Y., Desire;, J., Adachi, I., Kato, A., Sollogoub, M.
  • 雑誌名: Org. Lett. 巻: 16 (21) 号: 21 ページ: 5516-5519
  • DOI: 10.1021/ol502929h
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolation and SAR studies of bicyclic iminosugars from Castanospermum australe as glycosidase inhibitors. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kato, A., Hirokami, Y., Kinami, K., Tsuji, Y., Miyawaki, S., Adachi, I., Hollinshead, J., Nash, R. J. Kiappes, J. L., Zitzmann, N., Cha, J. K., Molyneux, R. J., Fleet, G. W. J., Asano, N.
  • 雑誌名: Phytochemistry 巻: 111 ページ: 124-131
  • DOI: 10.1016/j.phytochem.2014.12.011
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] コンピュータリガンドドッキングと分子動力学シミュレーションによるHexosaminidase A―リガンド複合体の相互作用解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中込 泉、加藤 敦、山乙 教之、足立 伊左雄、広野 修一
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台国際センター 他
  • 年月日: 2017-03-25
• [学会発表] Hexosaminidase Aの高親和性リガンドに対するイン・シリコ相互作用解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中込 泉、加藤 敦、山乙 教之、足立伊佐雄、広野修一
  • 学会等名: 第44回構造活性相関シンポジウム
  • 発表場所: 京都大学医学部創立百年記念施設
  • 年月日: 2016-11-16
• [学会発表] イミノ糖を基盤としたGCase高親和性リガンドの創製とファーマコロジカルシャペロン効果について (2016)
  • 著者名/発表者名: 加藤 敦、中込 泉、佐藤香純、山本亜里紗、足立伊佐雄、広野修一
  • 学会等名: 第35回糖質学会年会
  • 発表場所: 高知市文化プラザ かるぽーと
  • 年月日: 2016-09-01
• [学会発表] ピロリジン型イミノ糖を基盤とした新規GCase高親和性リガンドのデザインとファーマコロジカルシャペロン効果について (2016)
  • 著者名/発表者名: 加藤 敦、山本亜里紗、友原啓介、足立伊佐雄、渡邊靖香、名取良浩、吉村祐一、中込 泉、広野修一
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-03-27
• [学会発表] In silico study on the interaction of high affinity ligand calystegine B2 with β-glucocerebrosidase (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakagome, I., Kato, A., Yoshida, T., Yamaotsu, N., Adachi, I., Hirono, S.
  • 学会等名: Pacifichem2015
  • 発表場所: Honolulu, Hawaii, USA
  • 年月日: 2015-12-15
  • 国際学会
• [学会発表] Catalytic asymmetric syntheses and biological evaluations of α-1-C-substituted L-iminofuranose derivatives as α-glucosidase inhibitor (2015)
  • 著者名/発表者名: Natori, Y., Kato, A., Adachi, I., Yoshimura, Y.
  • 学会等名: Pacifichem2015
  • 発表場所: Honolulu, Hawaii, USA
  • 年月日: 2015-12-15
  • 国際学会
• [学会発表] 1-C-n-ブチル-L-イミノフラノース誘導体の触媒的不斉合成と酵素阻害活性評価 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐久間俊嘉、名取良浩、中川進平、加藤 敦、足立伊佐雄、吉村祐一
  • 学会等名: 第33回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 幕張国際研修センター
  • 年月日: 2015-11-25
• [学会発表] Computational study of the interaction of α-1-C-alkyl derivatives of 1,4-dideoxy-1,4-imino-D-arabinitol with β-glucocerebrosidase (2015)
  • 著者名/発表者名: 中込 泉、加藤 敦、山乙教之、吉田智喜、足立伊佐雄、広野修一
  • 学会等名: 第43回構造活性相関シンポジウム
  • 発表場所: 新潟日報メディアシップ 日報ホール
  • 年月日: 2015-09-27
• [学会発表] α-glucosidase 阻害剤 α-1-C-Butyl-LAB のイソマルターゼに対する結合様式解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中込 泉、小関 準、加藤 敦、山乙教之、足立伊佐雄、広野修一
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸学院大学他
  • 年月日: 2015-03-26 – 2015-03-28
• [学会発表] β-glucocerebrosidaseに対する高親和性リガンドcalystegine B2類縁体の計算化学的相互作用解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中込 泉、加藤 敦、山乙教之、足立伊佐雄、広野修一
  • 学会等名: 第42回構造活性相関シンポジウム
  • 発表場所: くまもと森都心プラザ
  • 年月日: 2014-11-13 – 2014-11-14
• [学会発表] GCase高親和性リガンドである1-N型イミノ糖の結合親和性とファーマコロジカルシャペロン効果について (2014)
  • 著者名/発表者名: 加藤 敦、山本亜里紗、中川進平、足立伊佐雄、中込 泉、広野修一
  • 学会等名: 第33回糖質学会年会
  • 発表場所: 名古屋大学豊田講堂
  • 年月日: 2014-08-10 – 2014-08-12