癌細胞の生存戦略破綻を作用点とする抗癌剤の開発

• 研究課題/領域番号: 26460149
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 岐阜薬科大学
• 研究代表者: 遠藤 智史 岐阜薬科大学, 薬学部, 助教 (60433207)
• 連携研究者: 豊岡 直樹 富山大学, 大学院理工学研究部(工学), 教授 (10217565) ; 合田 浩明 昭和大学, 薬学部, 教授 (60276160) ; 田中 信忠 昭和大学, 薬学部, 准教授 (00286866) ; 桑田 一夫 岐阜大学, 大学院連合創薬医療情報研究科, 教授 (00170142)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2016年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: アルドケト還元酵素 / 抗癌剤 / SNP / AKR1B10 / 構造活性相関 / 分子モデリング / 抗癌剤耐性克服 / SNPs / 構造安定性低下 / 阻害選択性の向上

研究成果の概要

本研究では、酸化ストレス防御機構の中核を担うNrf2誘導性のaldo-keto reductase (AKR) の機能を制御する新規阻害剤の探索研究を実施し、現時点で最も理想的なAKR1B10阻害剤の創製に成功した。本化合物は抗癌活性に加えて、抗癌剤耐性細胞株の抗癌剤感受性に対する回復効果を示したため、耐性克服を可能にする画期的アジュバンド薬になると期待される。また、AKRが神経細胞において酸化ストレスに対して保護的に作用することに加えて、筋萎縮性側索硬化症患者のエキソーム解析から細胞レベルでの不活性変異体を見出し、その不活性化機構を明らかにした。

研究成果

• [国際共同研究] ウルム大学(ドイツ)
• [国際共同研究] Ulm University(ドイツ)
• [国際共同研究] IQAC-CSIC(スペイン)
• [雑誌論文] Instability of C154Y variant of aldo-keto reductase 10.1038/s41598-017-00710-x1C3 (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Endo, Sayaka Takada, Ryo P. Honda, Kathrin Muller, Jochen H. Weishaupt, Peter M. Andersen, Albert C. Ludolph, Yuji O. Kamatari, Toshiyuki Matsunaga, Kazuo Kuwata, Ossama El-Kabbani, Akira Ikari
  • 雑誌名: Chemico-Biological Interactions 巻: S0009-2797(16) ページ: 194-202
  • DOI: 10.1016/j.cbi.2016.12.018
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Fatty Acids and CoA Derivatives as Inhibitors of Human Carbonyl Reductase 1 (2017)
  • 著者名/発表者名: Akira Hara, Satoshi Endo, Toshiyuki Matsunaga, Ossama El-Kabbani, Takeshi Miura, Toru Nishinaka and Tomoyuki Terada
  • 雑誌名: Biochem. Pharmacol. 巻: 印刷中 ページ: 185-192
  • DOI: 10.1016/j.bcp.2017.04.023
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Synthesis of 8-hydroxy-2-iminochromene derivatives as selective and potent inhibitors of human carbonyl reductase 1 (2015)
  • 著者名/発表者名: Dawei Hu, Namiki Miyagi, Yuki Arai, Hiroaki Oguri, Takeshi Miura, Toru Nishinaka, Tomoyuki Terada, Hiroaki Gouda, Ossama El-Kabbani, Shuang, Xia, Naoki Toyooka, Akira Hara, Toshiyuki Matsunaga, Akira Ikari, Satoshi Endo
  • 雑誌名: Org. Biomol. Chem. 巻: 13 ページ: 7487-7499
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Characterization of hamster NAD+-dependent 3(17)β-hydroxysteroid dehydrogenase belonging to the aldo-keto reductase 1C subfamily (2015)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Endo, Misato Noda, Akira Ikari, Ossama El-Kabbani, Akira Hara and Toshiyuki Matsunaga
  • 雑誌名: J. Biochem. 巻: 158 ページ: 425-434
  • NAID: 40020647066
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Structure-activity relationships of flavonoids for carbonyl reductase 1 (CBR1) inhibition (2015)
  • 著者名/発表者名: Arai, Y., Endo, S., Miyagi, N., Abe, N., Miura, T., Nishinaka, T., Terada, T., Oyama, M., Goda, H., El-Kabbani, O., Hara, A., Matsunaga, T. and Ikari, A.
  • 雑誌名: Fitoterapia 巻: 101 ページ: 51-56
  • DOI: 10.1016/j.fitote.2014.12.010
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 耐性克服効果を併せ持つ新規抗がん剤開発を指向した選択的AKR1B10阻害剤の創製 (2017)
  • 著者名/発表者名: *遠藤 智史
  • 学会等名: 第6回 岐阜構造生物学・医学・論理的創薬研究会シンポジウム
  • 発表場所: 岐阜
  • 招待講演
• [学会発表] Instability of C154Y variant of aldo-keto reductase 1C3 found in familial amyotrophic lateral sclerosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Endo, Sayaka Takada, Ryo Honda, Kathrin Muller, Yuji O. Kamatari, Toshiyuki Matsunaga, Kazuo Kuwata, Jochen Weishaupt, Akira Ikari
  • 学会等名: 18th International Workshop on the Enzymology and Molecular Biology of Carbonyl Metabolism
  • 発表場所: Costa Brava, Spain
  • 年月日: 2016-07-12
  • 国際学会
• [学会発表] 家族性筋萎縮性側索硬化症患者から見出されたアルドケト還元酵素1C3の新規遺伝子変異の性状解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 遠藤 智史、高田 明香、本田 諒、Kathrin Muller、鎌足 雄司、松永 俊之、桑田 一夫、Jochen Weishaupt、五十里 彰
  • 学会等名: 第62回 日本薬学会東海支部大会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Aldo-keto reductases as targets for drug development (2015)
  • 著者名/発表者名: 遠藤智史
  • 学会等名: 第30回日本薬物動態学会年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-11-11
  • 招待講演
• [学会発表] アンドロゲン合成酵素を標的とした去勢抵抗性前立腺癌治療薬の創製研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 遠藤 智史
  • 学会等名: 第4回 岐阜構造生物学・医学・論理的創薬研究会シンポジウム (岐阜) 招待講演
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 2015-03-05
  • 招待講演
• [学会発表] Aldo-keto reductase1C3(AKR1C3) 選択的阻害活性を有する baccharin非プレニル誘導体の合成 (2014)
  • 著者名/発表者名: 遠藤 智史、胡 大イ、松永 俊之、大辻 陽子、Ossama EI-Kabbani、Mahmoud Kandeel、五十里 彰、原 明、北出 幸夫、豊岡 尚樹
  • 学会等名: 第32回メディシナルシンポジウム（神戸）
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2014-11-26 – 2014-11-28
• [学会発表] AKR1B10 を標的とする抗癌剤開発を指向した構造活性相関研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 陶山 美穂、遠藤 智史、松永 俊之、五十里 彰、胡 大イ、豊岡 尚樹
  • 学会等名: 78回日本生化学会中部支部例会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2014-05-24
• [備考] 岐阜薬科大学生化学研究室
  • URL: http://sv1.gifu-pu.ac.jp/lab/seika/
• [産業財産権] AKR1B10阻害に基づく肺癌治療薬 (2016)
  • 発明者名: 遠藤智史、松永俊之、五十里彰、豊岡尚樹、早川芳弘
  • 権利者名: 岐阜市、富山大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2016-08-15