新規システイン化合物のKSP阻害に基づく次世代抗がん剤探索研究

• 研究課題/領域番号: 26460150
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 静岡県立大学
• 研究代表者: 小郷 尚久 静岡県立大学, 薬学研究院, 講師 (20501307)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 構造最適化 / 抗がん剤 / 構造活性相関 / システイン誘導体 / KSP / 抗腫瘍効果 / 溶解度 / プロドラッグ / 代謝安定性 / HCT116

研究成果の概要

Kinesin spindle protein（KSP）を標的にS-trityl-L-cycteine誘導体の更なる構造最適化を行った結果、トリチル部Ph基をアルキル鎖で架橋し残りのPh基に置換基を導入することでKSP ATPase・細胞増殖阻害活性ともにIC50値nMレベルを達成し、ヒトがん移植ヌードマウスでも抗腫瘍効果を確認した。物性改善のための極性基導入や分子内硫黄原子を炭素原子にした誘導体の合成検討では、C体中間体であるヒダントイン誘導体に強い細胞増殖阻害活性を認め、これら新規システイン誘導体はKSP阻害に基づく次世代抗がん剤候補として有望であることを明らかとした。

研究成果

• [雑誌論文] Structure-Guided Design of Novel L-Cysteine Derivatives as Potent KSP Inhibitors (2015)
  • 著者名/発表者名: Naohisa Ogo, Yoshinobu Ishikawa, Jun-ichi Sawada, Kenji Matsuno, Akihiro Hashimoto, and Akira Asai
  • 雑誌名: ACS Med. Chem. Lett. 巻: 6 号: 9 ページ: 1004-1009
  • DOI: 10.1021/acsmedchemlett.5b00221
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Structural Basis of New Allosteric Inhibition in Kinesin Spindle Protein Eg5 (2015)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama H, Sawada J, Katoh S, Matsuno K, Ogo N, Ishikawa Y, Hashimoto H, Fujii S, Asai A.
  • 雑誌名: ACS Chem. Biol. 巻: 10 号: 4 ページ: 1128-1136
  • DOI: 10.1021/cb500939x
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 新規KSP阻害剤の創製 ‐システイン誘導体の合成と構造活性相関‐ (2015)
  • 著者名/発表者名: 小郷尚久、浅井章良
  • 雑誌名: MEDCHEM NEWS 巻: 25 ページ: 88-94
• [学会発表] Synthesis and evaluation of novel cysteine derivatives as next generation antitumor agents (2016)
  • 著者名/発表者名: Ryota Fukai, Naohisa Ogo, Masayoshi Yamane, Jun-ichi Sawada, and Akira Asai
  • 学会等名: The 3rd International Conference on Pharma-Food
  • 発表場所: Shizuoka
  • 年月日: 2016-11-17
• [学会発表] 新規 KSP 阻害剤の創製 －システイン誘導体の合成と構造活性相関－ (2015)
  • 著者名/発表者名: 小郷尚久、浅井章良
  • 学会等名: 第33回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 幕張国際研修センター（千葉）
  • 年月日: 2015-11-25
  • 招待講演
• [学会発表] KSP阻害作用を有する新規システイン誘導体の抗がん活性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小郷尚久、三原寛貴、山根正敬、澤田潤一、浅井章良
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] 新規KSP阻害剤の創製 ‐システイン誘導体の合成と構造活性相関‐ (2014)
  • 著者名/発表者名: 小郷尚久、石川吉伸、松野研司、澤田潤一、橋本章弘、浅井章良
  • 学会等名: 第32回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県）
  • 年月日: 2014-11-26 – 2014-11-28
• [学会発表] Novel cysteine derivatives for the next generation anticancer agents acting on KSP (2014)
  • 著者名/発表者名: Naohisa Ogo, Jun-ichi Sawada, Yoshinobu Ishikawa, Kenji Matsuno, Akihiro Hashimoto, Akira Asai
  • 学会等名: 25th EORTC-NCI-AACR symposium Molecular targets and cancer therapeutics
  • 発表場所: Centre de Convencions Internacional Barcelona (Barcelona, Spain)
  • 年月日: 2014-11-18 – 2014-11-21
• [学会発表] 新規システイン誘導体のKSP阻害に基づく次世代抗がん剤探索研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小郷尚久、澤田潤一、石川吉伸、松野研司、橋本章弘、浅井章良
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第9回年会
  • 発表場所: 大阪大学（大阪府）
  • 年月日: 2014-06-11 – 2014-06-13
• [備考] 静岡県立大学大学院薬学研究院 創薬探索センター
  • URL: http://w3pharm.u-shizuoka-ken.ac.jp/tansaku/
• [備考] 薬学研究院創薬探索センターの論文が米国化学会学術雑誌の表紙に
  • URL: http://www.u-shizuoka-ken.ac.jp/news_topics/news20150917b/index.html
• [備考] 本学教員が日本薬学会メディシナルケミストリーシンポジウム優秀賞
  • URL: http://www.u-shizuoka-ken.ac.jp/news_topics/news20141208/index.html