ビタミンＤ受容体を標的とする可逆的な共有結合型リガンドの創製

• 研究課題/領域番号: 26460155
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 昭和薬科大学
• 研究代表者: 山本 恵子 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (90147017)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: ビタミンＤ / ビタミンＤ受容体 / 共有結合型リガンド / ビタミンD受容体 / 共有結合 / ESI-MS / 結晶構造解析 / マイケル付加 / ビタミンD

研究成果の概要

ビタミンＤ受容体と可逆的に共有結合するリガンドとして、Michael acceptor のα位に2つ目の電子吸引基をもつリガンドを設計した。初めにリトコール酸の側鎖にカルボニル基に加えてシアノ基をもつ誘導体を合成した。続いてビタミンＤの側鎖にカルボニル基とシアノ基をもつ誘導体を合成した。合成ビタミンＤ誘導体と受容体の共有結合の有無をESI-MSを用いて調べたが、共有結合は認められなかった。一方、この研究課題立案のきっかけとなった側鎖にエノン基をもつビタミンD誘導体と受容体の共有結合形成については、ESI-MS解析及びX線結晶構造解析で詳細が明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] SRC2-3 binds to vitamin D receptor with high sensitivity and strong affinity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Egawa D, Itoh T, Kato A, Kataoka S, Anami Y, Yamamoto K.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem. 巻: 25 号: 2 ページ: 568-574
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2016.11.020
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Helix12-stabilization antagonist of vitamin D receptor (2016)
  • 著者名/発表者名: Kato A, Anami Y, Egawa D, Itoh T, Yamamoto K.
  • 雑誌名: Bioconjugate Chem. 巻: 27 号: 7 ページ: 1750-1761
  • DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.6b00246
  • NAID: 130006694399
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Apo- and Antagonist-Binding Structures of Vitamin D Receptor Ligand-Binding Domain Revealed by Hybrid Approach Combining Small-Angle X-ray Scattering and Molecular Dynamics. (2016)
  • 著者名/発表者名: Anami Y, Shimizu N, Ekimoto T, Egawa D, Itoh T, Ikeguchi M, Yamamoto K.
  • 雑誌名: J. Med. Chem. 巻: 59 号: 17 ページ: 7888-7900
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b00682
  • NAID: 130007585406
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fine tuning of agonistic/antagonistic activity for vitamin D receptor by 22-alkyl chain length of ligands: 22S-Hexyl compound unexpectedly restored agonistic activity (2015)
  • 著者名/発表者名: Anami Y, Sakamaki Y, Itoh T, Inaba Y, Nakabayashi M, Ikura T, Ito N, Yamamoto K.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 23 号: 22 ページ: 7274-7281
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2015.10.026
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A mixed population of antagonist and agonist binding conformers in a single crystal explains partial agonism against vitamin D receptor: Active vitamin D analogues with 22R-alkyl group. (2014)
  • 著者名/発表者名: Anami Y, Itoh T, Egawa D, Yoshimoto N, Yamamoto K.
  • 雑誌名: J. Med. Chem. 巻: 57 号: 10 ページ: 4351-4367
  • DOI: 10.1021/jm500392t
  • 査読あり
• [学会発表] ビタミンD受容体と電子求引基を有するリガンド間の共有結合形成 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉澤麻美、堀竜也、穴見康昭、加藤晃、吉本暢子、伊藤俊将、山本恵子
  • 学会等名: 第27回日本レチノイド研究会学術集会
  • 発表場所: 東京都町田市 昭和薬科大学
  • 年月日: 2016-10-22
• [学会発表] アンタゴニスト結合による VDR の構造変化 : HDX 解析と結晶構造解析を用いて (2016)
  • 著者名/発表者名: 加藤晃、伊藤俊将、山本恵子
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第68回大会
  • 発表場所: 富山県富山市（富山国際会議場）
  • 年月日: 2016-06-17
• [学会発表] 側鎖に電子求引基をもつ活性型ビタミンD誘導体の設計と合成 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉澤麻美、堀竜也、穴見康昭、加藤晃、吉本暢子、伊藤俊将、山本恵子
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市 パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-03-29
• [学会発表] ビタミンD受容体と共有結合するリガンドの創製研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本恵子、吉澤麻美、吉本暢子、穴見康昭、江川大地、伊藤俊将
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第６６回大会
  • 発表場所: 兵庫県・姫路商工会議所
  • 年月日: 2014-06-14