基質認識に基づいたヒストン脱メチル化酵素阻害剤の創製

• 研究課題/領域番号: 26460159
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 早稲田大学
• 研究代表者: 柿澤 多惠子 早稲田大学, 理工学術院, 講師(任期付) (60445963)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2016年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2015年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 酵素阻害剤 / 創薬化学 / ペプチド / 創薬科学

研究成果の概要

本研究では、フラビン依存性のヒストン脱メチル化酵素である lysine-specific demethylase 1（LSD1）の阻害剤の合成を行った。LSD1 の基質であるヒストン H3 の配列の一部をペプチドとして化学合成し、LSD1 によって脱メチル化が行われる 4 番目のリシン残基の側鎖に、LSD1 の活性中心に結合可能であると予測される小分子を導入する方法で阻害剤合成を行った。一連の化合物を合成し、酵素阻害活性評価を行った。

研究成果

• [雑誌論文] Histone H3 peptides incorporating modified lysine residues as lysine-specific demethylase 1 inhibitors (2018)
  • 著者名/発表者名: Taeko Kakizawa, Yosuke Ota, Yukihiro Itoh, Takayoshi Suzuki
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 巻: 28 号: 2 ページ: 167-169
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2017.11.035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of phenylcyclopropylamine compounds by enzymatic assay of lysine-specific demethylase 2 in the presence of NPAC peptide (2016)
  • 著者名/発表者名: Taeko Kakizawa, Tamio Mizukami, Yukihiro Itoh, Makoto Hasegawa, Ryuzo Sasaki, Takayoshi Suzuki
  • 雑誌名: Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 巻: 26 号: 4 ページ: 1193-1195
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2016.01.036
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Histone H3 peptide based LSD1-selective inhibitors (2015)
  • 著者名/発表者名: Taeko Kakizawa, Yosuke Ota, Yukihiro Itoh, Hiroki Tsumoto, Takayoshi Suzuki
  • 雑誌名: Bioorganic and medicinal chemistry letters 巻: 25 号: 9 ページ: 1925-1928
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2015.03.030
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Linking of phosphinidene-capped triruthenium carbonyl clusters with diphosphine ligands (2015)
  • 著者名/発表者名: Taeko Kakizawa , Hisako Hashimoto, Hiromi Tobita
  • 雑誌名: INORGANICA CHIMICA ACTA 巻: 425 ページ: 7-10
  • DOI: 10.1016/j.ica.2014.09.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Lysine-Specific Demethylase 1 Inhibitory Activity of Histone H3 Peptides Incorporating Modified Lysine 4 (2017)
  • 著者名/発表者名: Taeko Kakizawa, Yosuke Ota, Yukihiro Itoh, and Takayoshi Suzuki
  • 学会等名: 第 54 回ペプチド討論会
• [学会発表] Modification of the Lysine Residue of Histone H3 Peptides as Lysine-Specific Demethylase 1 inhibitors (2016)
  • 著者名/発表者名: Taeko Kakizawa, Takayoshi Suzuki
  • 学会等名: 第53回ペプチド討論会
  • 発表場所: 京都テルサ
  • 年月日: 2016-10-26
• [学会発表] Evaluation of phenylcyclopropylamine-type inhibitors by an in vitro lysine-specific demethylase 2 assay in the presence of NPAC dodecapeptide (2015)
  • 著者名/発表者名: Taeko Kakizawa, Tamio Mizukami, Yukihiro Itoh, Takayoshi Suzuki
  • 学会等名: 第52回 ペプチド討論会
  • 発表場所: 平塚中央公民館
  • 年月日: 2015-11-16
• [学会発表] Structure-Activity Relationship Studies of the Peptidic Inactivators of Histone Demethylase LSD1 (2014)
  • 著者名/発表者名: Taeko Kakizawa, Yosuke Ota, Yukihiro Itoh, Takayoshi Suzuki
  • 学会等名: 第51回ペプチド討論会
  • 発表場所: 徳島大学蔵本キャンパス
  • 年月日: 2014-10-22 – 2014-10-24
• [学会発表] Truncation Studies of Histone H3 Peptide Analogs as Lysine-Specific Demethylase 1 Inactivators (2014)
  • 著者名/発表者名: Taeko Kakizawa, Yosuke Ota, Yukihiro Itoh, Takayoshi Suzuki
  • 学会等名: 第51回ペプチド討論会
  • 発表場所: 徳島大学蔵本キャンパス
  • 年月日: 2014-10-22 – 2014-10-24