ABCトランスポーターの分解経路を標的とした疾病治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 26460192
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 林 久允 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (10451858)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2014年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: ABCトランスポーター / 胆汁うっ滞症 / タンパク質分解 / 胆汁うっ滞

研究成果の概要

進行性家族性肝内胆汁うっ滞症2型(PFIC2)は、ABCトランスポーターであるBSEPの先天性機能低下により発症する難治性肝疾患である。本研究では、研究代表者の基礎研究成果に基づき、PFIC2に対する、フェニル酪酸ナトリウム(NaPB)の有効性、安全性を検証する臨床研究を実施した。その結果、NaPBが、PFIC2の生化学検査値、肝組織病理像を改善することを確認した。
NaPBの本薬効発現には、BSEPの分解抑制作用が関与することから、BSEPの分解に関わる分子機構の解析を進め、当該機構に関わる分子群を複数同定した。また、他のABCトランスポーターの分解機構の一端を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Pim-1L Protects Cell Surface-Resident ABCA1 From Lysosomal Degradation in Hepatocytes and Thereby Regulates Plasma High-Density Lipoprotein Level. (2016)
  • 著者名/発表者名: Katsube A, Hayashi H, Kusuhara H.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 36(12) 号: 12 ページ: 2304-2314
  • DOI: 10.1161/atvbaha.116.308472
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effects of 4-phenylbutyrate therapy in a preterm infant with cholestasis and liver fibrosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Hayashi H, Sugiura T, Ito K, Ueda H, Togawa T, Endo T, Tanikawa K, Kage M, Kusuhara H, Saitoh S.
  • 雑誌名: Pediatr Int. 巻: Feb 4 号: 6 ページ: 506-509
  • DOI: 10.1111/ped.12839
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful treatment with 4-phenylbutyrate in a patient with benign recurrent intrahepatic cholestasis type 2 refractory to biliary drainage and bilirubin absorption. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayashi H, Naoi S, Hirose Y, Matsuzaka Y, Tanikawa K, Igarashi K, Nagasaka H, Kage M, Inui A, Kusuhara H.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 46(2) 号: 2 ページ: 192-200
  • DOI: 10.1111/hepr.12561
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cellular Cholesterol Accumulation Facilitates Ubiquitination and Lysosomal Degradation of Cell Surface-Resident ABCA1. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mizuno T, Hayashi H, Kusuhara H.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 35(6) 号: 6 ページ: 1347-56
  • DOI: 10.1161/atvbaha.114.305182
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Impaired Hepatic Uptake by Organic Anion-Transporting Polypeptides Is Associated with Hyperbilirubinemia and Hypercholanemia in Atp11c Mutant Mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaka Y, Hayashi H, Kusuhara H.
  • 雑誌名: Mol Pharmacol. 巻: 88(6) 号: 6 ページ: 1085-92
  • DOI: 10.1124/mol.115.100578
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] トランスポーター関連疾患に対する新規治療戦略の開発を指向した創薬研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayashi H
  • 雑誌名: 薬学雑誌 巻: 134 号: 10 ページ: 1007-1011
  • DOI: 10.1248/yakushi.14-00186
  • NAID: 130004693883
  • ISSN: 0031-6903, 1347-5231
  • 年月日: 2014-10-01
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Improved Liver Function and Relieved Pruritus after 4-Phenylbutyrate Therapy in a Patient with Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis Type 2. (2014)
  • 著者名/発表者名: Naoi S, Hayashi H, Inoue T, Tanikawa K, Igarashi K, Nagasaka H, Kage M, Takikawa H, Sugiyama Y, Inui A, Nagai T, Kusuhara H.
  • 雑誌名: Journal of Pediatrics 巻: 164 号: 5 ページ: 1219-1227
  • DOI: 10.1016/j.jpeds.2013.12.032
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intractable itch relieved by 4-phenylbutyrate therapy in patients with progressive familial intrahepatic cholestasis type 1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Y, Hayashi H, Naoi S, Kondou H, Bessho K, Igarashi K, Hanada K, Nakao K, Kimura T, Konishi A, Nagasaka H, Miyoshi Y, Ozono K, Kusuhara H
  • 雑誌名: Orphanet J Rare Dis. 巻: 9 号: 1 ページ: 89-89
  • DOI: 10.1186/1750-1172-9-89
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Development of pharmacotherapy for progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC) (2016)
  • 著者名/発表者名: Hisamitsu Hayashi
  • 学会等名: ABC 2016
  • 発表場所: インスブルック、オーストリア
  • 年月日: 2016-03-10
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 小児難治性希少肝疾患(進行性家族性肝内胆汁うっ滞症)の診断法、治療法の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 林久允
  • 学会等名: 第11回トランスポーター研究会
  • 発表場所: 京都大学 宇治キャンパスきはだホール（京都・宇治市）
  • 招待講演
• [学会発表] 進行性家族性肝内胆汁うっ滞症(PFIC)の診断法、治療法について (2016)
  • 著者名/発表者名: 林久允
  • 学会等名: 第151回お茶の水木曜会
  • 発表場所: 順天堂大学（東京・文京区）
  • 招待講演
• [学会発表] 進行性家族性肝内胆汁うっ滞症の克服に向けた診断法・治療法の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 林久允
  • 学会等名: 第43回 日本小児栄養消化器肝臓学会
  • 発表場所: つくば国際会議場（茨城・筑波）
  • 招待講演
• [学会発表] 進行性家族性肝内胆汁うっ滞症の克服に向けた病態解明と診断・治療法の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 林久允
  • 学会等名: 第38回 胆汁酸研究会
  • 発表場所: 久留米シティプラザ（福岡・久留米）
  • 招待講演
• [学会発表] ドラッグリポジショニングによる小児難治性肝疾患の医薬品開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 林久允
  • 学会等名: 第37回 日本臨床薬理学会学術総会
  • 発表場所: 米子コンベンションセンター（鳥取・米子）
  • 招待講演
• [学会発表] 進行性家族性肝内胆汁うっ滞症に対する特効薬開発を指向したドラッグリポジショニング研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 林 久允
  • 学会等名: JDDW2015
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪（東京都・港区）
  • 年月日: 2015-10-08
  • 招待講演
• [学会発表] 胆汁酸トランスポーターBile salt export pumpを標的とした創薬研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 林 久允
  • 学会等名: 第31回日本DDS学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都・新宿区）
  • 年月日: 2015-07-02
  • 招待講演
• [学会発表] 進行性家族性肝内胆汁うっ滞症の特効薬の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 林 久允
  • 学会等名: 日本薬物動態学会 第29回ワークショップ
  • 発表場所: 学術総合センター（東京都・千代田区）
  • 年月日: 2015-05-15
  • 招待講演
• [学会発表] 進行性家族性肝内胆汁うっ滞症に対するフェニル酪酸の治療効果の検証 (2015)
  • 著者名/発表者名: 林 久允
  • 学会等名: 第118回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場 / リーガロイヤルホテル大阪（大阪府・大阪市）
  • 年月日: 2015-04-19
• [学会発表] 進行性家族性肝内胆汁うっ滞症治療を指向したドラッグリポジショニング研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 林 久允
  • 学会等名: 第３６回胆汁酸研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-11-22
• [学会発表] 進行性家族性肝内胆汁うっ滞症に対する医薬品開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 林 久允
  • 学会等名: 第３６回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2014-11-20
• [学会発表] Beneficial effects of 4-phenylbutylate therapy in patients with familial intrahepatic cholestasis (2014)
  • 著者名/発表者名: Hisamitsu Hayashi
  • 学会等名: AASLD2014
  • 発表場所: Boston, MA, US
  • 年月日: 2014-11-10
• [学会発表] ドラッグリポジショニングによる進行性家族性肝内胆汁うっ滞症治療薬の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 林 久允
  • 学会等名: 第３１回日本小児肝臓学会
  • 発表場所: 久留米
  • 年月日: 2014-07-17
• [学会発表] 4-phenylbutyrateのPFIC2症例に対する治療効果の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 林 久允
  • 学会等名: 第２１回肝細胞研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-06-27
• [備考] うまれつき肝臓に病気があるこどもたちに光明！
  • URL: http://www.u-tokyo.ac.jp/ja/utokyo-research/research-news/therapy-for-intractable-itching-due-to-pediatric-liver-disease/
• [備考] 希少難治性小児肝疾患の薬物治療の確立に光明
  • URL: http://www.u-tokyo.ac.jp/ja/utokyo-research/research-news/shedding-light-on-medical-therapy-for-an-intractable-liver-disease/