サリドマイドのヒト体内動態を考慮した肝と胎盤による代謝的活性化と解毒反応の評価

• 研究課題/領域番号: 26460206
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 昭和薬科大学
• 研究代表者: 山崎 浩史 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (30191274)
• 研究分担者: 村山 典惠 昭和薬科大学, 薬学部, 講師 (90219949) ; 清水 万紀子 昭和薬科大学, 薬学部, 講師 (90307075)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2015年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2014年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: サリドマイド / P450 3A / 代謝的活性化 / ヒト肝移植マウス / 胎盤 / P450 / CYP3A4

研究成果の概要

サリドマイドのヒトにおける代謝的活性化には、活性化酵素であるヒトチトクロムP450 3A酵素の自己誘導と、P450 3Aの協同性を示す芳香環酸化反応が重要であることを提示した。ヒト肝移植マウスにサリドマイドを経口投与したところ、ヒト不均衡性代謝物となる芳香環5-水酸化サリドマイドがヒト肝移植マウスの血中に見出され、ヒト反応性代謝物が多様なヒト肝タンパク質分子種に非特異的に結合することを、二次元電気泳動によるプロテオミクスの手法と加速器型質量分析による超低濃度14C放射能測定を組み合わせて明らかにした。ヒトP450 3A人工染色体を有するマウスにてサリドマイドの奇形発生を確認した。

研究成果

• [国際共同研究] Vanderbilt University School of Medicine(米国)
• [国際共同研究] Vanderbilt University(米国)
• [国際共同研究] Biopredic Co.(France)
• [雑誌論文] Differences in toxicological and pharmacological responses mediated by polymorphic cytochromes P450 and related drug-metabolizing enzymes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Chem. Res. Toxicol. 巻: 30 号: 1 ページ: 53-60
  • DOI: 10.1021/acs.chemrestox.6b00286
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Induction of human cytochrome P450 3A enzymes in cultured placental cells by thalidomide and relevance to bioactivation and toxicity (2017)
  • 著者名/発表者名: Murayama, N., Kazuki, Y., Satoh, D., Arata, K., Harada, T., Shibata, N., Guengerich, F. P., and Yamazaki, H
  • 雑誌名: J. Toxicol. Sci. 巻: 42
  • NAID: 130006865647
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Assessment of protein binding of 5-hydroxythalidomide bioactivated in humanized mice with human P450 3A-chromosome or hepatocytes by two-dimensional electrophoresis/accelerator mass spectrometry (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, H., Suemizu, H., Kazuki, Y., Oofusa, K., Kuribayashi, S., Shimizu, M., Ninomiya, S., Horie, T., Shibata, N., and Guengerich, F. P.
  • 雑誌名: Chem. Res. Toxicol. 巻: 29 号: 12 ページ: 1279-1281
  • DOI: 10.1021/acs.chemrestox.6b00136
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Thalidomide-induced limb abnormalities in a humanized CYP3A mouse model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Y, Akita M, Kobayashi K, Osaki M, Satoh D, Ohta R, Abe S, Takehara S, Kazuki K, Yamazaki H, Kamataki T, Oshimura M.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 21419-21419
  • DOI: 10.1038/srep21419
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Simulation of human plasma concentrations of thalidomide and primary 5-hydroxylated metabolites explored with pharmacokinetic data in humanized TK-NOG mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama, S., Suemizu, H., Shibata, N., Guengerich, F. P., and Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Chem. Res.Toxicol. 巻: 28 号: 11 ページ: 2088-2090
  • DOI: 10.1021/acs.chemrestox.5b00381
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Human HepaRG cells can be cultured in hanging-drop plates for cytochrome P450 induction and function assays (2015)
  • 著者名/発表者名: Murayama, N., Usui, T., Slawny, N., Chesne, C., and Yamazaki, H
  • 雑誌名: Drug Metab.Lett. 巻: 28 号: 1 ページ: 268-278
  • DOI: 10.2174/1872312809666150119104806
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Human plasma concentrations of cytochrome P450 probe cocktails extrapolated from pharmacokinetics in mice transplanted with human hepatocytes and from pharmacokinetics in common marmosets using physiologically based pharmacokinetic modeling (2015)
  • 著者名/発表者名: Utoh, M., Suemizu, H., Mitsui, M., Kawao, M., Toda, A., Uehara, S., Uno, Y., Shimizu, M., Sasaki, E., and Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Xenobiotica 巻: 46 号: 12 ページ: 1049-1055
  • DOI: 10.3109/00498254.2016.1147102
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Zone analysis by two-dimensional electrophoresis with accelerator mass spectrometry of in vivo protein bindings of idiosyncratic hepatotoxicants troglitazone and flutamide bioactivated in chimeric mice with humanized liver (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki,H.; Kuribayashi,S.; Inoue,T.; Honda,T.; Tateno,C.; Oofusa,K.; Ninomiya,S.; Ikeda,T.; Izumi,T.; Horie,T.
  • 雑誌名: Toxicol.Res. 巻: 4 号: 1 ページ: 106-111
  • DOI: 10.1039/c4tx00068d
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Human urine and plasma concentrations of bisphenol A extrapolated from pharmacokinetics established in in vivo experiments with chimeric mice with humanized liver and semi-physiological pharmacokinetic modeling (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyaguchi,T.; Suemizu,H.; Shimizu,M.; Shida,S.; Nishiyama,S.; Takano,R.; Murayama,N.; Yamazaki,H.
  • 雑誌名: Regul.Toxicol.Pharmacol. 巻: 72 号: 1 ページ: 71-76
  • DOI: 10.1016/j.yrtph.2015.03.010
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pharmacokinetics and effects on serum cholinesterase activities of organophosphorus pesticides acephate and chlorpyrifos in chimeric mice transplanted with human hepatocytes (2014)
  • 著者名/発表者名: Suemizu,H.; Sota,S.; Kuronuma,M..; Shimizu,M.; Yamazaki,H.
  • 雑誌名: Regul.Toxicol.Pharmacol. 巻: 70 号: 2 ページ: 468-473
  • DOI: 10.1016/j.yrtph.2014.08.010
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Thalidomide increases human hepatic cytochrome P450 3A enzymes by direct activation of pregnane X receptor (2014)
  • 著者名/発表者名: Murayama, N., van Beuningen, R., Suemizu, H., Guguen-Guillouzo, C., Shibata, N., Yajima, K., Utoh, M., Shimizu, M., Chesne, C., Nakamura, M., Guengerich, F. P., Houtman, R., and Yamazaki, H
  • 雑誌名: Chem.Res.Toxicol 巻: 27 号: 2 ページ: 304-307
  • DOI: 10.1021/tx4004374
  • 査読あり
• [雑誌論文] 261. Chowdhury G, Shibata N, Yamazaki H., and Guengerich FP. Human cytochrome P450 oxidation of 5-hydroxythalidomide and pomalidomide, an amino analog of thalidomide (2014)
  • 著者名/発表者名: Chowdhury G, Shibata N, Yamazaki H., and Guengerich FP.
  • 雑誌名: Chem. Res.Toxicol. 巻: 27 号: 1 ページ: 146-157
  • DOI: 10.1021/tx4004215
  • 査読あり
• [学会発表] Combining mice with humanized liver, mass spectrometry, and physiologically-based pharmacokinetic modeling (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Yamazaki
  • 学会等名: The 31st JSSX Annual Meeting
  • 発表場所: キッセイ文化ホール（長野県 松本市）
  • 年月日: 2016-10-13
  • 招待講演
• [学会発表] Activation of thalidomide to reactive metabolites by autoinduced human cytochrome P450 3A enzymes with substrate cooperativity (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Yamazaki, Makiko Shimizu
  • 学会等名: The 21st International Symposium on Microsomes and Drug Oxidations
  • 発表場所: Davis, California, USA
  • 年月日: 2016-10-02
  • 国際学会
• [学会発表] Human and monkey P450 metabolism for human-specific metabolite formation (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Yamazaki:
  • 学会等名: 11th International ISSX Meeting
  • 発表場所: 釜山、韓国
  • 年月日: 2016-06-12
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Comparison of drug oxidations in humans, primates, and rodents (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Yamazaki
  • 学会等名: 13th Meeting of the Asia Pacific Federation of Pharmacologists （Bangkok)）
  • 発表場所: Barkley Hotel (Bangkok, Thai）
  • 年月日: 2016-02-01
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ヒト薬物動態予測を目指したサル、マーモセットとヒト肝細胞移植マウスの活用研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山崎浩史
  • 学会等名: 第38回薬物動態談話会年会 (浜松）
  • 発表場所: アクトシティホテル（浜松市）
  • 年月日: 2015-11-30
  • 招待講演
• [学会発表] Comparison of drug oxidations in humans, primates, and rodents (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Yamazaki
  • 学会等名: 2015 JSSX / KAPS Joint Session, 30th JSSX Annual Meetign (Tokyo)
  • 発表場所: 江戸川区民センター（東京）
  • 年月日: 2015-11-12
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ヒトと実験動物との代謝の種差 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山崎浩史
  • 学会等名: 第42回日本毒性学会年会 （金沢）
  • 発表場所: 金沢日航ホテル（釜沢市）
  • 年月日: 2015-06-30
  • 招待講演
• [学会発表] Reactive metabolite formation of drugs by human P450s in chimeric mice with humanized liver (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Yamazaki
  • 学会等名: 19th Notrh American ISSX/ 29th JSSX Annual Meeting
  • 発表場所: Hilton San Francisco Union Square Hotel (San Fransico, USA)
  • 年月日: 2014-10-19 – 2014-10-23
  • 招待講演
• [学会発表] Metabolic activation and fate of xenobiotics determined by polymorphic drug-metabolizing enzymes (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Yamazaki
  • 学会等名: 19th Notrh American ISSX/ 29th JSSX Annual Meeting
  • 発表場所: Hilton San Francisco Union Square Hotel (San Fransico, USA)
  • 年月日: 2014-10-19 – 2014-10-23
  • 招待講演
• [学会発表] 医薬品開発におけるヒト代謝物研究の役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山崎浩史
  • 学会等名: 第41回日本毒性学会年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場 （神戸市）
  • 年月日: 2014-07-02 – 2014-07-04
  • 招待講演
• [学会発表] レボカルニチンを使う透析患者さんの体臭を科学する－個の医療－ (2014)
  • 著者名/発表者名: 山崎浩史
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2014
  • 発表場所: 東京ビックサイト （東京都）
  • 年月日: 2014-06-24 – 2014-06-25
  • 招待講演
• [図書] Advances in Medicine and Biology, vol 93 (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, H., Chowdhury, G. and Guengerich, F.P.
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: Nova Science Publishers, Inc
• [図書] Fifty Years of Cytochrome P450 Research (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Yamazaki
  • 総ページ数: 402
  • 出版者: Springer
• [備考] 山崎浩史
  • URL: http://www.shoyaku.ac.jp/research/laboratory/doutai/teacher/96
• [備考] ORCid ID (0000-0002-1068-42611)
  • URL: http://orcid.org/0000-0002-1068-4261
• [備考] Scopus Author ID: 56049170400
  • URL: http://www.scopus.com/authid/detail.uri?authorId=56049170400
• [備考] Researcher ID: A-6081-2011
  • URL: http://www.researcherid.com/rid/A-6081-2011
• [備考] 山崎浩史教授の研究業績リスト
  • URL: http://www.shoyaku.ac.jp/labosite/doutai/2015/03/post_6.html
• [備考] Yamazaki, Hiroshi
  • URL: http://www.researcherid.com/rid/A-6081-2011