脂肪酸結合アルブミンによるHIF-1活性化の分子機構とその制御による腎保護効果

• 研究課題/領域番号: 26460218
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 大阪薬科大学
• 研究代表者: 永井 純也 大阪薬科大学, 薬学部, 教授 (20301301)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 脂肪酸 / アルブミン / 尿細管上皮細胞 / HIF-1 / GLUT1 / BCRP / 低酸素誘導因子 / 腎尿細管 / トランスポーター / 腎近位尿細管上皮細胞 / 低酸素誘導因子HIF-1 / 乳癌耐性タンパク質BCRP / エンドサイトーシス

研究成果の概要

本研究では、アルブミン曝露によるHIF-1活性化に関与する脂肪酸の同定とHIF-1活性化におけるPPARγの関与について解析した。
HK-2細胞へのパルミチン酸やオレイン酸処理はHIF-1活性化に伴い上昇するGLUT輸送活性を増加させなかったが、アラキドン酸処理は上昇させた。次に、PPARγアゴニストピオグリタゾン処理によりHIF-1α、GLUT1及びBCRP の各mRNA発現誘導を認めた。また、ピオグリタゾン処理によりGLUT及びBCRPの輸送活性は上昇した。以上、PPARγ活性化はHIF-1α誘導を惹き起こし、その結果としてGLUT1やBCRPの機能を上昇させる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Cobalt Chloride Induces Expression and Function of Breast Cancer Resistance Protein (BCRP/ABCG2) in Human Renal Proximal Tubular Epithelial Cell Line HK-2 (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishihashi K, Kawashima K, Nomura T, Urakami-Takebayashi Y, Miyazaki M, Takano M, Nagai J.
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 40 号: 1 ページ: 82-87
  • DOI: 10.1248/bpb.b16-00684
  • NAID: 130005188900
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Basic knowledge of drug transporters described on package inserts for prescription drugs (2016)
  • 著者名/発表者名: Junya Nagai
  • 雑誌名: Bulletin of Osaka University of Pharmaceutical Sciences 巻: 10 ページ: 87-95
  • NAID: 40020804718
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fatty acid-bearing albumin but not fatty acid-depleted albumin induces HIF-1 activation in human renal proximal tubular epithelial cell line HK-2. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagai, J., Yamamoto, A., Katagiri, Y., Yumoto, R., Takano, M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 450 号: 1 ページ: 476-481
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.05.146
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 腎近位尿細管上皮細胞へのアルブミン負荷に伴うHIF-1活性化を導く脂肪酸の同定：GULT輸送活性を指標とした解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 竹原一揮、仲川直輝、竹林裕美子、宮崎 誠、永井純也
  • 学会等名: 日本薬学会第１３７年会
  • 発表場所: 仙台国際センター、仙台市
  • 年月日: 2017-03-25
• [学会発表] 腎近位尿細管上皮細胞におけるHIF-1標的遺伝子産物GLUT1およびBCRPの発現・機能に及ぼすPPARγアゴニストの影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 村田 匡、黒田幸美、柴田 葵、竹林裕美子、宮崎 誠、永井純也
  • 学会等名: 日本薬学会第１３７年会
  • 発表場所: 仙台国際センター、仙台市
  • 年月日: 2017-03-25
• [学会発表] 腎近位尿細管上皮細胞におけるアルブミン誘発HIF-1活性化の分子機構解析―PPARγ作動薬ピオグリタゾンによるHIF-1誘導について― (2016)
  • 著者名/発表者名: 黒田幸美、竹林裕美子、宮崎 誠、永井純也
  • 学会等名: 第６６回 日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 大阪薬科大学、高槻市
  • 年月日: 2016-10-15
• [学会発表] 腎近位尿細管上皮細胞におけるアルブミン結合脂肪酸の細胞内移行特性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大久保佐和子、竹林裕美子、宮崎 誠、永井純也
  • 学会等名: 第６６回 日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 大阪薬科大学、高槻市
  • 年月日: 2016-10-15
• [学会発表] HIF-1活性化によるABCトランスポーター発現と抗がん剤による細胞障害性の変動解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西橋佳津希、川嶋 圭、宮崎 誠、岩永一範、永井純也
  • 学会等名: 日本薬剤学会第３１年会
  • 発表場所: 長良川国際会議場、岐阜市
  • 年月日: 2016-05-16
• [学会発表] Fatty acid-bearing Albumin Enhances the Expression and Function of BCRP Transporter via HIF-1 Activation in Renal Proximal Tubular Epithelial Cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Junya Nagai
  • 学会等名: BIT’s 9th Annual World Protein & Peptide Conference 2016
  • 発表場所: International Conference Center, Dalian, China
  • 年月日: 2016-04-25
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 腎近位尿細管上皮細胞におけるHIF-1活性化に伴うBCRP機能亢進と薬剤性細胞障害に及ぼす影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 川嶋 圭、野村 嶺、西橋佳津希、宮崎 誠、岩永一範、永井純也
  • 学会等名: 日本薬学会第１３６年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-03-27
• [学会発表] 腎近位尿細管上皮細胞におけるBCRPおよびP-糖タンパク質活性に及ぼす脂肪酸結合アルブミンの影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 永井純也、野村 嶺、田中千尋、岩永一範、宮崎 誠、高野幹久
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第３０回年会
  • 発表場所: タワーホール船堀
  • 年月日: 2015-11-12
• [学会発表] ヒト腎近位尿細管上皮細胞株におけるアルブミン誘発BCRP 輸送活性の上昇：脂肪酸の関与 (2015)
  • 著者名/発表者名: 野村 嶺、田中千尋、宮崎 誠、岩永一範、永井純也
  • 学会等名: 第６５回 日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 大阪大谷大学
  • 年月日: 2015-10-17
• [学会発表] アルブミン共存下におけるBODIPY® FL C16の尿細管上皮細胞内移行特性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松村 里子、坂上 弘恵、宮崎 誠、岩永 一範、永井 純也
  • 学会等名: 日本薬剤学会第３０年会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] ヒト肝由来HepG2細胞におけるBODIPY® FL C16の細胞内取り込みに及ぼすアルブミン共存の影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 坂上 弘恵、松村 里子、宮崎 誠、岩永 一範、永井 純也
  • 学会等名: 日本薬剤学会第３０年会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] 腎尿細管上皮細胞におけるアルブミン再取り込みと薬物トランスポーターの発現変動 (2014)
  • 著者名/発表者名: 永井純也
  • 学会等名: 日本薬学会東海支部特別講演会
  • 発表場所: 愛知学院大学
  • 年月日: 2014-11-17
  • 招待講演
• [学会発表] Activation of HIF-1 by albumin overload in renal proximal tubular epithelial cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Junya Nagai, Mikihisa Takano
  • 学会等名: International Symposium on Epithelial Barrier and Transport 2014
  • 発表場所: Biwako-Kusatsu campus, Ritsumeikan University
  • 年月日: 2014-11-01 – 2014-11-02
• [学会発表] Cyclic AMP-dependent upregulation of MRP2 messenger RNA expression in HK-2 human renal proximal tubular cells: involvement of EPAC (2014)
  • 著者名/発表者名: Junya Nagai, Machi Nagahiro, Takaaki Tanabe, Ryoko Yumoto, Mikihisa Takano
  • 学会等名: 19th North American ISSX Meeting / 29th JSSX Meeting
  • 発表場所: Hilton San Francisco Union Square Hotel
  • 年月日: 2014-10-18 – 2014-10-23
• [備考]
  • URL: http://www.oups.ac.jp/kenkyu/kenkyuushitu/yakuzai.html
• [備考] 大阪薬科大学 薬剤学研究室
  • URL: http://www.oups.ac.jp/kenkyu/kenkyuushitu/yakuzai.html