関節拘縮を呈するNZF-2/-3二重変異マウスを用いた神経回路形成機構の解析

• 研究課題/領域番号: 26460259
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 解剖学一般(含組織学・発生学)
• 研究機関: 藤田医科大学
• 研究代表者: 松下 文雄 藤田医科大学, 保健学研究科, 准教授 (50298543)
• 研究分担者: 亀山 俊樹 藤田医科大学, 総合医科学研究所, 助教 (60298544)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2018年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2017年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2016年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2015年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2014年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: neural zinc finger / myelin / transcription factor / 神経発生 / 神経回路 / 関節拘縮 / 遺伝子破壊マウス / トランスクリプトーム / NZF / Myt / ミエリン / 変異マウス / 転写因子

研究成果の概要

NZF-2とNZF-3は、神経細胞ができる時に働く遺伝子です。この２つの遺伝子を働かないように遺伝子を人為的に改変した二重変異マウスを作製し、２つの遺伝子が働かなくなることで、組織の状態や他の遺伝子の働き方にどのような変化が起こるかを、正常マウスや、NZF-2かNZF-3のどちらか一方だけを働かなくしたマウスと比較検討しました。
その結果、脊髄から横隔膜や四肢の先端部へ神経の線維が届いていなかったり、脳の大脳皮質と呼ばれる部分では、神経線維の束が完全に失われていることがわかりました。また、正常マウスと比較して働き方が変化する遺伝子の中に、他の遺伝子の働き方を調節する遺伝子を見出しました。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究で得られた結果は、神経細胞が神経線維を伸ばして情報網をつくる際に、２つの遺伝子NZF-2とNZF-3が協力して必要不可欠な働きをすることを示しています。また、正常マウスと比べて二重変異マウスでは、他の遺伝子の働き方が変化する可能性があります。こうした遺伝子やNZF-2とNZF-3の働きは、再生医療で神経を再生させたり、遺伝子の働き方の変化を検査して神経難病を診断するなどの応用が期待できます。

研究成果

• [雑誌論文] Cancer-Specifically Re-Spliced TSG101 mRNA Promotes Invasion and Metastasis of Nasopharyngeal Carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Chua Huey-Huey、Kameyama Toshiki、Mayeda Akila、Yeh Te-Huei
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 号: 3 ページ: 773-773
  • DOI: 10.3390/ijms20030773
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of plasma glycosyltransferase on the ABO(H) blood group antigens of human von Willebrand factor (2018)
  • 著者名/発表者名: Kano Taiki、Kondo Kazunao、Hamako Jiharu、Matsushita Fumio、Sakai Kazuya、Matsui Taei
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 108 号: 2 ページ: 139-144
  • DOI: 10.1007/s12185-018-2452-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] シスプラチン抵抗性ヒト膀胱癌細胞株の樹立とRNA-seqによる網羅的遺伝子発現解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 飴本剛之介、亀山俊樹、日下守、前田明、白木良一
  • 雑誌名: 藤田学園医学会誌 巻: 42 ページ: 37-40
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rearrangement of VPS13B, a causative gene of Cohen syndrome, in a case of RUNX1-RUNX1T1 leukemia with t(8;12;21). (2017)
  • 著者名/発表者名: Abe A, Yamamoto Y, Katsumi A, Okamoto A, Tokuda M, Inaguma Y, Yamamoto K, Yanada M, Kanie T, Tomita A, Akatsuka Y, Okamoto M, Kameyama T, Mayeda A, Emi N.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: - 号: 2 ページ: 208-212
  • DOI: 10.1007/s12185-017-2387-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MU314, a novel selective estrogen receptor modulator (SERM), improves estrogen-dependent depressive behaviors (2017)
  • 著者名/発表者名: N Izumo、Y Ishibashi、Y Ono、M Toho、A Sumino、T Kameyama、T Morikawa、Y Shiba、Y Watanabe、T Manabe
  • 雑誌名: Global Drugs and Therapeutics 巻: 2 号: 5
  • DOI: 10.15761/gdt.1000s1004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mutant botrocetin-2 inhibits von Willebrand factor-induced platelet agglutination (2017)
  • 著者名/発表者名: T. Matsui, A. Hori, J. Hamako, F. Matsushita, Y. Ozeki, Y. Sakurai, M. Hayakawa, M. Matsumoto, Y. Fujimura
  • 雑誌名: Journal of Thrombosis and Haemostasis 巻: 15 号: 3 ページ: 538-548
  • DOI: 10.1111/jth.13617
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endogenous Multiple Exon Skipping and Back-Splicing at the DMD Mutation Hotspot (2016)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi Suzuki, Yoshitsugu Aoki, Toshiki Kameyama, Takashi Saito, Satoru Masuda, Jun Tanihata, Tetsuya Nagata, Akila Mayeda, Shin’ichi Takeda, Toshifumi Tsukahara
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 17 号: 10 ページ: 1722-1722
  • DOI: 10.3390/ijms17101722
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Transcriptional activation of platelet-derived growth factor receptor α and GS homeobox 2 resulting from E26 transformation-specific variant 6 translocation in a case of acute myeloid leukemia with t(4;12)(q12;p13). (2016)
  • 著者名/発表者名: Abe A, Mizuta S, Okamoto A, Yamamoto Y, Kameyama T, Mayeda A, Emi N.
  • 雑誌名: International journal of laboratory hematology 巻: 38(2) 号: 2 ページ: 15-18
  • DOI: 10.1111/ijlh.12450
  • 査読あり
• [雑誌論文] ETV6-LPXN fusion transcript generated by t(11;12)(q12.1;p13) in a patient with relapsing acute myeloid leukemia with NUP98-HOXA9. (2016)
  • 著者名/発表者名: Abe A, Yamamoto Y, Iba S, Kanie T, Okamoto A, Tokuda M, Inaguma Y, Yanada M, Morishima S, Mizuta S, Akatsuka Y, Okamoto M, Kameyama T, Mayeda A, Emi N.
  • 雑誌名: Genes, chromosomes & cancer 巻: 55(3) 号: 3 ページ: 242-250
  • DOI: 10.1002/gcc.22327
  • 査読あり
• [雑誌論文] NUP214-RAC1 and RAC1-COL12A1 Fusion in Complex Variant Translocations Involving Chromosomes 6, 7 and 9 in an Acute Myeloid Leukemia Case with DEK-NUP214. (2015)
  • 著者名/発表者名: Abe A, Yamamoto Y, Iba S, Okamoto A, Tokuda M, Inaguma Y, Yanada M, Morishima S, Kanie T, Tsuzuki M, Akatsuka Y, Mizuta S, Okamoto M, Kameyama T, Mayeda A, Emi N.
  • 雑誌名: Cytogenetic and genome research 巻: 146(4) 号: 4 ページ: 279-284
  • DOI: 10.1159/000441464
  • 査読あり
• [雑誌論文] がん細胞で異常なタンパク質が作られるしくみを「mRNA再スプライシング」現象から探る (2015)
  • 著者名/発表者名: 亀山俊樹、前田明
  • 雑誌名: ファルマシア 巻: 51 ページ: 22-26
• [雑誌論文] Fluvoxamine moderates reduced voluntary activity following chronic dexamethasone infusion in mice via recovery of BDNF signal cascades (2014)
  • 著者名/発表者名: Terada K, Izumo N, Suzuki B, Karube Y, Morikawa T, Ishibashi Y, Kameyama T, Chiba K, Sasaki N, Iwata K,
  • 雑誌名: Neurochemistry International 巻: 69 号: 1 ページ: 9
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2014.02.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spatiotemporal expression pattern of Myt/NZF family zinc finger transcription factors during mouse nervous system development. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fumio Matsushita, *Toshiki Kameyama, Yuzo Kadokawa and Tohru Marunouchi
  • 雑誌名: Developmental Dynamics. 巻: 243 号: 4 ページ: 588-600
  • DOI: 10.1002/dvdy.24091
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 流動下で培養した血管内皮細胞が産生するVWF上の糖鎖の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中村優太 松下文雄 濱子二治 雪竹 潤 秋山秀彦 松井太衛
  • 学会等名: 第14回日本臨床検査学教育学会学術大会
• [学会発表] EJCが癌特異的な成熟 mRNA再スプライシングを抑制する：mRNAの品質管理に関わる新たな EJCの役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大谷 勇太, 亀山 俊樹, Peter Venhuizen, Maria Kalyna, 前田 明
  • 学会等名: 【ワークショップ】真核生物におけるストレスに応答した遺伝子発現制御とその破綻に伴う老化および疾患 第42回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] EJC CORE REPRESSES CANER-SPECIFIC MATURE mRNA RE-SPLICING: EJC AS A SIGNAL TO TERMINATE SPLICING (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuta Ohtani, Toshiki Kameyama, Peter Venhuizen, Maria Kalyna, Akila Mayeda
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Laboratory Meeting “EUKARYOTIC mRNA PROCESSING”
  • 国際学会
• [学会発表] Cancer specific aberrant mRNA re-splicing and its repressors: What are the splicing termination mechanisms destroyed in cancer cells (2019)
  • 著者名/発表者名: 亀山俊樹
  • 学会等名: 招待セミナー、ウィーン天然資源・生命科学大学（ウィーン農科大学）応用遺伝学・細胞生物学科
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] VWF 依存性血小板凝集を惹起する組換えビチセチン-3 とビチセチンの活性比較 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中村優太，内藤菜月，藤田佑奈，大場愛梨，岩田奈津美，小田祐人，小野佑介，松下文雄，浜子二治，松井太衛
  • 学会等名: 第40回日本血栓止血学会学術集会
• [学会発表] 培養血管内皮細胞が産生するVWF上の血液型抗原に関する研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中村優太 濱子二治 松下文雄 雪竹 潤 秋山秀彦 松井太衛
  • 学会等名: 第13回日本臨床検査学教育学会学術大会
• [学会発表] EJCががん特異的な成熟mRNA再スプライシングを抑制する：スプライシング正常化にはたらく新たなEJCの役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大谷勇太、亀山俊樹、前田明
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] がん抑制遺伝子RBM4aはがん細胞特異的成熟mRNA再スプライシングを抑制する (2018)
  • 著者名/発表者名: 亀山俊樹
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] がん抑制因子RBM4aはがん細胞特異的成熟mRNA再スプライシングを抑制する (2018)
  • 著者名/発表者名: 亀山俊樹、福村和宏、井上邦夫、廣瀬哲郎、前田明
  • 学会等名: 第20回日本RNA学会年会
• [学会発表] がん抑制因子RBM4aはがん細胞特異的成熟mRNA再スプライシングを抑制する: mRNA品質保証の鍵となる因子か？ (2017)
  • 著者名/発表者名: 亀山俊樹、福村和宏、井上邦夫、廣瀬哲郎、前田明
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会(ConBio2017)
• [学会発表] A Repressor Candidate of Cancer Specific mRNA Re-splicing: A Key factor for splicing fidelity or mRNA quality control? (2017)
  • 著者名/発表者名: 亀山俊樹、福村和宏、井上邦夫、廣瀬哲朗、前田明
  • 学会等名: RNA2017：第22回国際RNA学会年会
  • 国際学会
• [学会発表] A Repressor Candidate of Cancer Specific mRNA Re-splicing: A Key factor for splicing fidelity or mRNA quality control? (2017)
  • 著者名/発表者名: 亀山俊樹、福村和宏、井上邦夫、廣瀬哲朗、前田明
  • 学会等名: International Symposium on the Hallmarks of Cancer: Focus on RNA, a satellite meeting of “RNA 2017”
  • 国際学会
• [学会発表] Cisplatin-stimulated Cancer-specific Mature mRNA Re-splicing Is under the Control of Tumor Suppressor p53 (2016)
  • 著者名/発表者名: Toshiki Kameyama, Yoshinosuke Amemoto, Akila Mayeda
  • 学会等名: The 21th Annual Meeting of the RNA Society
  • 発表場所: The International Conference Center in Kyoto
  • 年月日: 2016-06-28
  • 国際学会
• [学会発表] 臍帯血管内皮細胞由来VWFの血液型抗原に関する研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松井 太衛, 石橋 香里, 岩坪 里奈, 浜子 二治, 松下 文雄, 狩野 泰輝, 近藤 一直
  • 学会等名: 第38回日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 奈良（奈良春日野国際フォーラム）
  • 年月日: 2016-06-16
• [学会発表] t(8;12;21)(q22:p12;q22)を有するRUNX1-RUNX1T1白血病に認められたTM7SF4-VPS13B融合遺伝子 (2015)
  • 著者名/発表者名: 安部明弘、山本幸也、岡本晃直、徳田倍将、稲熊容子、山本起代子、柳田正光、森島聡子、蟹江匡治、赤塚美樹、水田秀一、岡本昌隆、亀山俊樹、前田 明、恵美宣彦
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂（石川県金沢市）
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] Hypoxia had an effect on cancer-specific mature mRNA re-splicing. (2015)
  • 著者名/発表者名: Toshiki Kameyama, Shota Matsumiya and Akila Mayeda
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Laboratory Meeting “Eukaryotic mRNA Processing”
  • 発表場所: Cold Spring Harbor Laboratory, NY USA
  • 年月日: 2015-08-18
• [学会発表] 低酸素ストレスは癌細胞特異的成熟mRNA再スプライシングに影響を与える (2015)
  • 著者名/発表者名: 亀山俊樹、松宮翔太、前田明
  • 学会等名: 第17回日本RNA学会年会
  • 発表場所: ホテルライフォート札幌（北海道札幌市）
  • 年月日: 2015-07-15
• [学会発表] Regulation of VWF-GPIB interaction with modified recombinant botrocetin (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsui T, Hori A, Hamako J, Matsushita F, Takagishi N, Kondo K, Kano T, Hayakawa M, Matsumoto M and Fujimura Y
  • 学会等名: The International Society on Thrombosis and Haemostasis 2015 Congress and 61st Annual SSC Meeting
  • 発表場所: Metro Toronto Convention Center (MTCC), Toronto, Canada
  • 年月日: 2015-06-20
• [学会発表] Modification of ABO(H) blood group antigens on human vwf with plasma glycosyltransferase (2015)
  • 著者名/発表者名: Kano T, Matsushita F, Hamako J, Fujimura Y, Kondo K and Matsui T
  • 学会等名: The International Society on Thrombosis and Haemostasis 2015 Congress and 61st Annual SSC Meeting
  • 発表場所: Metro Toronto Convention Center (MTCC), Toronto, Canada
  • 年月日: 2015-06-20
• [学会発表] ヒトVWF に存在するABO（H）血液型抗原の付加経路の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 狩野泰輝，松下文雄，浜子二治，松本雅則，藤村吉博，近藤一直，松井太衛
  • 学会等名: 第37回日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 甲府市総合市民会館（山梨県甲府市）
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] 変異導入組換えボトロセチン-2 を用いた血小板凝集の制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 高岸波穂，堀有沙1，浜子二治，松下文雄，松本雅則，早川正樹，藤村吉博，狩野泰揮，近藤一直，松井太衛
  • 学会等名: 第37回日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 甲府市総合市民会館（山梨県甲府市）
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] Mature mRNA Re-splicing in Cancer Cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Toshiki Kameyama
  • 学会等名: Invited Seminar for Harvard Medical School
  • 発表場所: Boston (USA)
  • 年月日: 2015-02-05
  • 招待講演
• [学会発表] Novel cancer specific mature mRNA re-splicing postulates undiscovered mRNA quality control mechanism in normal cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Toshiki Kameyama and Akila Mayeda
  • 学会等名: The 10th Cold Spring Harbor Conference “Systems Biology: Global Regulation of Gene Expression”
  • 発表場所: Rio Grande (Puerto Rico)
  • 年月日: 2015-01-28 – 2015-02-01
• [学会発表] Additional NUP214-RAC1 fusion gene in an AML patient with DEK-NUP214 (2014)
  • 著者名/発表者名: 安部明弘、山本幸也、岡本晃直、徳田倍将、稲熊容子、柳田正光、森島聡子、蟹江匡治、都築基弘、赤塚美樹、水田秀一、岡本昌隆、亀山俊樹、前田 明、恵美宣彦
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪）
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] Novel mRNA re-splicing event: important aspects for understanding robustness and catastrophe in gene expression systems. (2014)
  • 著者名/発表者名: Toshiki Kameyama and Akila Mayeda
  • 学会等名: RIKEN Symposium & The 15th Tokyo RNA Club “Noncoding RNA Regulation”
  • 発表場所: 鈴木梅太郎記念ホール（埼玉・和光）
  • 年月日: 2014-10-01
  • 招待講演
• [学会発表] VWF-GPIb依存性血小板凝集を制御する組換えボトロセチン-2変異体の発現 (2014)
  • 著者名/発表者名: 髙岸波穂，堀有沙，狩野泰揮，近藤一直，松下文雄，濵子二治，松本雅則，藤村吉博，松井太衛
  • 学会等名: 第9回 日本臨床検査学教育学会学術大会
  • 発表場所: 大田区産業プラザ（東京）
  • 年月日: 2014-08-20 – 2014-08-22
• [学会発表] がん細胞での成熟mRNA再スプライシング活性に影響を与える核外輸送因子 (2014)
  • 著者名/発表者名: 亀山 俊樹、増田 誠司、前田 明
  • 学会等名: RNA2014 第16回日本RNA学会年会
  • 発表場所: ウィンクあいち（愛知・名古屋）
  • 年月日: 2014-07-23 – 2014-07-25
• [学会発表] 長鎖ノンコーディングRNA Malat1におけるスプライシング抑制機構の存在 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐々木（原口） 典子、亀山 俊樹、眞部 孝幸、秋光 信佳、前田 明
  • 学会等名: RNA2014 第16回日本RNA学会年会
  • 発表場所: ウィンクあいち（愛知・名古屋）
  • 年月日: 2014-07-23 – 2014-07-25