形質膜イオン輸送体近傍から発信する細胞内シグナル増幅機構の解明

• 研究課題/領域番号: 26460312
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生理学一般
• 研究機関: 大阪医科大学 (2016); 国立研究開発法人国立循環器病研究センター (2014-2015)
• 研究代表者: 若林 繁夫 大阪医科大学, 医学部, 非常勤講師 (70158583)
• 連携研究者: 金 美花 国立循環器病研究センター, 肺高血圧症先端医学研究部, 研究員 (40746773)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 心筋リモデリング / 細胞内シグナル伝達 / Ca2+結合蛋白質 / 心肥大 / 低酸素刺激 / ノックアウトマウス / イオン輸送体 / シグナル伝達 / 遺伝子改変マウス / 心不全 / カテコールアミン / Na+/H+交換輸送体 / ベータリセプター

研究成果の概要

研究開始当初に多くの問題点が明らかになり、NHE1に関連する研究を大幅に軌道修正したが、研究はおおむね順調に進行した。（1）心不全を起すNHE1のTgマウスにおいて、ベータブロッカーは病態の改善傾向があった。（2）培養心筋細胞を用いた研究により、NHE1結合タンパク質CHP3はGSK3betaのリン酸化を抑制することによって、心肥大を負に制御する因子であることが示唆された。（3）CHP3の遺伝子欠損マウスを用いた研究により、CHP3は低酸素刺激によって発現量を調節することで心肥大を制御する重要な分子となる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Tescalcin is a potential target of class I histone deacetylase inhibitors in neurons. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takamatsu G, Katagiri C, Tomoyuki T, Shimizu-Okabe C, Nakamura W, Nakamura-Higa M, Hayakawa T, Wakabayashi S, Kondo T, Takayama C, Matsushita M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 482 号: 4 ページ: 1327-1333
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.12.036
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Possible Signaling Pathways Mediating Neuronal Calcium Sensor-1-Dependent Spatial Learning and Memory in Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomoe Y Nakamura, Shu Nakao, Yukako Nakajo, Jun C Takahashi, Shigeo Wakabayashi, Hiroji Yanamoto
  • 雑誌名: PloS one 巻: 12 号: 1 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0170829
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neuronal Ca 2+ sensor-1 contributes to stress tolerance in cardiomyocytes via activation of mitochondrial detoxification pathways (2016)
  • 著者名/発表者名: Tomoe Y Nakamura, Shu Nakao, Shigeo Wakabayashi
  • 雑誌名: Journal of molecular and cellular cardiology 巻: 99 ページ: 23-34
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2016.08.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of TRPV2 negatively regulates the differentiation of mouse brown adipocytes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sun W, Uchida K, Takahashi N, Iwata Y, Wakabayashi S, Goto T, Kawada T, Tominaga M.
  • 雑誌名: Pfluger Archiv. Eur. J. Physiol. 巻: 468 (9) 号: 9 ページ: 1527-1540
  • DOI: 10.1007/s00424-016-1846-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Lack of TRPV2 impaired thermogenesis in mouse brown adipose tissue. (2016)
  • 著者名/発表者名: 1.Sun, W., Uchida, K., Suzuki, Y., Zhou, Y., Kim, M., Takayama, Y., Takahashi, N., Goto, T., Wakabayashi, S., Kawada, T., Iwata, Y., and Tominaga, M
  • 雑誌名: EMBO Report 巻: 17 号: 3 ページ: 383-399
  • DOI: 10.15252/embr.201540819
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cancer cachexia causes skeletal muscle damage via transient receptor potential vanilloid 2-independent mechanisms, unlike muscular dystrophy (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuko Iwata, Nobuyuki Suzuki, Hitomi Ohtake, Shinya Kamauchi, Naohiro Hashimoto, Tohru Kiyono, Shigeo Wakabayashi
  • 雑誌名: Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1002/jcsm.12067
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Calcineurin B homologous protein 3 negatively regulates cardiomyocyte hypertrophy via inhibition of glycogen synthase kinase 3 phosphorylation (2015)
  • 著者名/発表者名: 4.Kobayashi S., Nakamura, T.Y., and Wakabayashi S.
  • 雑誌名: J. Mol. Cell. Cardiol 巻: 84 ページ: 133-142
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osmosensation in TRPV2 dominant negative expressing skeletal muscle fibres. (2015)
  • 著者名/発表者名: 3.Zanou, N., Mondin, L., Fuster, C., Seghers, F., Dufour, I., Clippele, M., Schakman, O., Tajeddine, N., Iwata, Y., Wakabayashi, S., Voets, T., Allard, B., and Gailly, P
  • 雑誌名: J. Physiol. 巻: 593(17) 号: 17 ページ: 3849-3863
  • DOI: 10.1113/jp270522
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stimulus-dependent regulation of nuclear Ca2+ signaling in cardiomyocytes: a role of neuronal calcium sensor-1 (2015)
  • 著者名/発表者名: 2.Shu Nakao, Shigeo Wakabayashi, Tomoe Y. Nakamura. Stimulus-dependent regulation of nuclear Ca2+ signaling in cardiomyocytes: a role of neuronal calc
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 10 号: 4 ページ: e0125050-e0125050
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0125050
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Calcineurin B homologous protein 3 negatively regulates cardiomyocyte hypertrophy via inhibition of glycogen synthase kinase 3 phosphorylation (2015)
  • 著者名/発表者名: Soushi Kobayashi, Tomoe Y. Nakamura, Shigeo Wakabayashi
  • 雑誌名: Journal of Molecular Cellular Cardiology 巻: 未定
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficiency of a lipid droplet protein, Perilipin 5, suppresses myocardial lipid accumulation, thereby preventing diabetes-induced heart malfunction (2014)
  • 著者名/発表者名: Kenta Kuramoto, Fumie Sakai, Nana Yoshinori, Tomoe Y. Nakamura, Shigeo Wakabayashi, Tomoko Kojidani, Tokuko Haraguchi, Fumiko Hirose,Takashi Osumi
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: 34(14) 号: 14 ページ: 2721-2731
  • DOI: 10.1128/mcb.00133-14
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Na^+/H^+ exchanger 1 is regulated via its lipid-interacting domain, which functions as a molecular switch : A pharmacological approach using indolocarbazole compounds (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimada-Shimizu N, Hisamitsu T, Nakamura TY, Hirayama N, Wakabayashi S
  • 雑誌名: Mol. Pharmacol 巻: 85(1) 号: 1 ページ: 18-28
  • DOI: 10.1124/mol.113.089268
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] カルシニュリンB様蛋白質3（CHP3）ノックアウトマウスを用いた慢性低酸素負荷による心肥大 (2017)
  • 著者名/発表者名: 金 美花、若林 繁夫、古林創史、土持 裕胤、白井 幹康、ピアソン ジェームズ、
  • 学会等名: 第94回日本生理学会大会
  • 発表場所: 浜松アクトシティコングレスセンター
  • 年月日: 2017-03-28
• [学会発表] マウス大動脈狭窄心不全モデルにおける果実に含有するポリフェノール類の病態改善効果の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 若林繁夫、スクマラン・ビジェヤクマ、金美花、稲垣薫克、土持裕胤、白井幹康
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] カルシニュリンB様蛋白質3（CHP3）ノックアウトマウスの作成と心機能解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 金美花、若林繁夫、古林創史、土持裕胤、白井幹康
  • 学会等名: 第93回日本生理学会大会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2016-03-22
• [学会発表] 細胞内Ca2+センサーによる新規代謝調節経路 (2015)
  • 著者名/発表者名: 西谷（中村）友重、中尾周、中川修、若林繁夫
  • 学会等名: BMB2015 第38回 日本分子生物学会年会 第88回日本生化学会 合同大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場・展示場
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Na+/H+交換輸送体NHE1とカルシニューリンとの結合に対するGタンパク質共役型受容体刺激の効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 久光 隆、若林繁夫、中川 修
  • 学会等名: BMB2015 第38回 日本分子生物学会年会 第88回日本生化学会 合同大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場・展示場
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 継続的な有酸素運動はCa2+センサー蛋白質欠損で起こるマウスの肥満を解消できる (2015)
  • 著者名/発表者名: 若林繁夫、中尾周、稲垣薫克、土持裕胤、中村―西谷友重、白井幹康
  • 学会等名: BMB2015 第38回日本分子生物学会年会および第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場・展示場
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 細胞内カルシウムセンサーによる心筋ストレス防御機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 西谷（中村）友重、中尾周、若林繁夫
  • 学会等名: 心血管膜輸送研究会2015
  • 発表場所: 岡崎、生理学研究所
  • 年月日: 2015-10-29
• [学会発表] 胞内Ca2+センサー蛋白質を介した心筋内ストレス防御機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 西谷（中村）友重、中尾周、若林繁夫
  • 学会等名: 第108回 近畿生理談話会
  • 発表場所: 近畿大学
  • 年月日: 2015-10-24
• [学会発表] 癌悪液質における筋傷害にCa2+透過チャネルは関与するか？ (2015)
  • 著者名/発表者名: 岩田裕子、 鈴木伸之、若林繁夫
  • 学会等名: 第1回日本筋学会学術集会
  • 発表場所: 国立精神・神経医療研究センター
  • 年月日: 2015-07-08
• [学会発表] Absence of TRPV2 impaired BAT thermogenesis in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sun, W., Uchida, K., Suzuki, Y., Zhou, Y., Kim, M., Takayama, Y., Takahashi, N., Goto, T., Wakabayashi, S., Kawada, T., Y., and Tominaga, M
  • 学会等名: The 5th International Ion Channel Conference
  • 発表場所: Luzhou, Sichuan, China
  • 年月日: 2015-06-26
  • 国際学会
• [学会発表] Aerobic treadmill training prevents the obesity caused by gene disruption of Ca2+-sensor protein in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi, S., Nakao, S., Inagaki, T., Tsuchimochi, H., Nakamura, T.Y., Shirai, M.
  • 学会等名: 第92回日本生理学会
  • 発表場所: 神戸国際展示場
  • 年月日: 2015-03-23
• [学会発表] Regulation of energy metabolism by intracellular Ca2+ signals (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamura-Nishitani, T.Y., Nakao, S., Nakagawa, O., Wakabayashi, S
  • 学会等名: 第92回日本生理学会
  • 発表場所: 神戸国際展示場
  • 年月日: 2015-03-23
• [学会発表] Effects of Epac-specific inhibitor, ESI-09 on heart failure model mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Jin , M., Wakabayashi, S., Tsuchimochi, H., Shirai, M.
  • 学会等名: 第92回日本生理学会
  • 発表場所: 神戸国際展示場
  • 年月日: 2015-03-22
• [学会発表] Role of Ca2+ sensor-1 in learning and memory in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakao, S., Nakajo, Y., Takahashi, J.C., Nakagawa, O., Wakabayashi, S., Yamamoto, H., and Nakamura-Nishitani, T.Y.
  • 学会等名: 第92回日本生理学会
  • 発表場所: 神戸国際展示場
  • 年月日: 2015-03-21
• [学会発表] Calcineurin B homologous protein (CHP3) regulates phosphorylation of GSK3beta (2015)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, S., Wakabayashi, S
  • 学会等名: 第92回日本生理学会
  • 発表場所: 神戸国際展示場
  • 年月日: 2015-03-21
• [学会発表] Cardioprotective Role of Neuronal Ca2+-Sensor -1 during Stress (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, T.Y., Nakao, S., Wakabayashi, S
  • 学会等名: Biophysical Society 59th Annual Meeting
  • 発表場所: Baltimore, USA
  • 年月日: 2015-02-11
• [学会発表] Calcineurin B homologous protein 3 (CHP3)はAkt-GSK3シグナルを調節する (2014)
  • 著者名/発表者名: 古林創史、若林繁夫
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2014-10-18
• [学会発表] マウス心筋細胞における核内カルシウム動態の生理的役割：細胞内カルシウム動態との関連について (2014)
  • 著者名/発表者名: 中尾 周、若林繁夫、中村(西谷)友重
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2014-10-17
• [学会発表] マウスの空間学習・記憶におけるカルシウムセンサーNCS-1の役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中村(西谷)友重、中尾 周、中城友香子、高橋 淳、若林繁夫、柳本広二
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2014-10-16
• [学会発表] Na+/H+交換輸送体のスフィンゴ脂質による活性化 (2014)
  • 著者名/発表者名: 若林繁夫、久光 隆、西谷(中村)友重、白井幹康
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2014-10-16
• [学会発表] ストレス下の心筋におけるサバイバル機構：Ca2+センサーNCS-1の役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中村(西谷)友重、中尾 周、若林繁夫
  • 学会等名: 第5回Molecular Cardiovascular Conference II
  • 発表場所: 神戸ベイシェラトンホテル＆タワーズ
  • 年月日: 2014-09-05