トランスジェニックマウスを使ったヒスタミン産生細胞の病態解析

• 研究課題/領域番号: 26460332
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 大津 浩 東北大学, 工学(系)研究科(研究院), 教授 (60250742)
• 研究分担者: 平澤 典保 東北大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (80181155)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2016年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: ヒスタミン / ヒスチジン脱炭酸酵素(HDC) / HDC-KOマウス / ヒスタミン産生細胞 / トランスジェニックマウス / アレルギー / レポーターマウス / 蛍光

研究実績の概要

ヒスタミンの生体内での産生源を明らかにすべくヒスチジン脱炭酸酵素（HDC）遺伝子の発現をモニターするレポーターマウスを作製した。ヒスタミンは必須アミノ酸の一種であるヒスチジンから生体内唯一の酵素であるHDCを介して産生されるため、この遺伝子の発現をモニターすることによりヒスタミンの産生について考察できる。まずHDC遺伝子の含まれるBAC　(bacterial artificial chromosome)　クローンを鋳型として、HDC遺伝子の一部を増幅し、pGEM-T vectorに導入し、このプラスミッド内で遺伝子改変をおこなった。その後、BACとの間で相同組み換えを利用して、第一エクソン部位にGFPを挿入したBACを準備し、このコンストラクトをマウス受精卵に打ち込みトランスジェニックマウスを用意した。このマウスが脳視床下部や胃体部におけるGFP発現は免疫染色で確認しているがHDC産生細胞と一致しているかどうかについて確認が必要である。そこで本研究ではレポーターマウスから摘出した胃におけるGFPとHDCの免疫染色を遂行し、染色パターンはGFPとHDCで一致していることが判明した。また小腸壁での細胞においては、肥満細胞の他に、好酸球や好塩基球にも蛍光の発光がみられ、現在まで考えられていた以上に多種類の血液細胞にヒスタミンが存在する可能性が出てきている。このため、今後様々な病態モデルを使った実験においても新たなヒスタミン産生細胞を認める可能性が高いと考え、今後も引き続いて他施設にて評価されていくことになると考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Critical role of endogenous histamine in promoting end-organ tissue injury in sepsis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hattori M, Yamazaki M, Ohashi W, Tanaka S, Hattori K, Todoroki K, Fujimori T, Ohtsu H, Matsuda N, Hattori Y.
  • 雑誌名: Intensive Care Med Exp. 巻: ４ 号: 1 ページ: 36-44
  • DOI: 10.1186/s40635-016-0109-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deficiency of histidine decarboxylase attenuates peripheral nerve fibre elongation into the epidermis in surfactant-treated mouse skin. (2016)
  • 著者名/発表者名: Inami Y, Sato A, Ohtsu H, Mano Y, Sasaki A, Kuraishi Y, Andoh T.
  • 雑誌名: Exp Dermatol. 巻: - 号: 5 ページ: 441-443
  • DOI: 10.1111/exd.13223
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of mineralocorticoid receptor antagonists on proteinuria and progression of chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Currie G, Taylor AH, Fujita T, Ohtsu H, Lindhardt M, Rossing P, Boesby L, Edwards NC, Ferro CJ, Townend JN, van den Meiracker AH, Saklayen MG, Oveisi S, Jardine AG, Delles C, Preiss DJ, Mark PB.
  • 雑誌名: BMC Nephrol. 巻: 17 号: 1 ページ: 127-140
  • DOI: 10.1186/s12882-016-0337-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Histamine regulation of microglia: Gene-environment interaction in the regulation of central nervous system inflammation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Frick L, Rapanelli M, Abbasi E, Ohtsu H, Pittenger C.
  • 雑誌名: Brain Behav Immun. 巻: 57 ページ: 326-337
  • DOI: 10.1016/j.bbi.2016.07.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] High-amplitude theta wave bursts characterizing narcoleptic mice and patients are also produced by histamine deficiency in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Bastianini S, Lo Martire V, Berteotti C, Silvani A, Ohtsu H, Lin JS, Zoccoli G.
  • 雑誌名: J Sleep Res. 巻: 25 号: 5 ページ: 591-595
  • DOI: 10.1111/jsr.12404
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mast cell histamine-mediated transient inflammation following exposure to nickel promotes nickel allergy in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Kinbara M, Bando K, Shiraishi D, Kuroishi T, Nagai Y, Ohtsu H, Takano-Yamamoto T, Sugawara S, Endo Y
  • 雑誌名: Exp Dermatol. 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 466-71
  • DOI: 10.1111/exd.12985
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Crosstalk Between Histamine and T Cells in Allergic Disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mayumi Saeki, Tomoe Nishimura, Osamu Kaminuma, Hiroshi Ohtsu, Akio Mori and Takachika Hiroi.
  • 雑誌名: Current Immunology Reviews 巻: 12 ページ: 10-13
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Histamine Transmission Modulates the Phenotype of Murine Narcolepsy Caused by Orexin Neuron Deficiency (2015)
  • 著者名/発表者名: Stefano Bastianini; Alessandro Silvani; Chiara Berteotti; Viviana Lo Martire; Gary Cohen; Hiroshi Ohtsu; Jian-Sheng Lin; Giovanna Zoccoli.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 10 ページ: e0140520-e0140520
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0140520
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Large particulate allergens can elicit mast cell-mediated anaphylaxis without exit from blood vessels as efficiently as do small soluble allergens (2015)
  • 著者名/発表者名: LiHua Li, Takuya Ohta, Kayo Horiguchi, Yohei Kawano, Hiroshi Ohtsu, Yoshinori Yamanishi, MD., Hajime Karasuyama.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 467 号: 1 ページ: 70-75
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.09.120
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histidine decarboxylase knockout mice, a genetic model of Tourette syndrome, show repetitive grooming after induced fear. (2015)
  • 著者名/発表者名: Xu M, Li L, Ohtsu H, Pittenger C.
  • 雑誌名: Neurosci Lett. 巻: 595 ページ: 50-53
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2015.03.067
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Histamine Promotes Locomotion Recovery After Spinal Cord Hemisection via Inhibiting Astrocytic Scar Formation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Zhao YY, Yuan Y, Chen Y, Jiang L, Liao RJ, Wang L, Zhang XN, Ohtsu H, Hu WW, Chen Z.
  • 雑誌名: CNS Neurosci. Ther 巻: 21 号: 5 ページ: 454-62
  • DOI: 10.1111/cns.12379
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Histamine suppresses regulatory T cells mediated by TGF-β in murine chronic allergic contact dermatitis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kyoko Tamaka, Masahiro Seike, Tamio Hagiwara, Atsushi Sato, Hiroshi Ohtsu.
  • 雑誌名: Exp Dermatol 巻: 24 号: 4 ページ: 280-284
  • DOI: 10.1111/exd.12644
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Protective effect of carnosine on febrile seizures in immature mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Dai Y, Wu D, Feng B, Hou W, Xu C, Ohtsu H, Chen Z, Hu W.
  • 雑誌名: Neurosci Lett 巻: 588 ページ: 95-100
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2014.12.061
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The role of histamine in the retina, studies on the HDC knockout mouse. (2015)
  • 著者名/発表者名: U Greferath, KA Vessey, AI Jobling, SA Mills, BV Bui, Z He, H Ohtsu , EL Fletcher.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 12 ページ: e116025-e116025
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0116025
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dysregulated intracellular signaling in the striatum in a pathophysiologically grounded model of Tourette syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maximiliano Rapanelli, Luciana R. Frick, Vladimir Pogorelov, Kristie T. Ota, Eeman Abbasi, Hiroshi Ohtsu, Christopher Pittenger.
  • 雑誌名: European Neuropsychopharmacology 巻: 24 号: 12 ページ: 1896-1906
  • DOI: 10.1016/j.euroneuro.2014.10.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Close relationship between T helper (Th)17 and Th2 response in murine allergic contact dermatitis. (2014)
  • 著者名/発表者名: A. Matsushita, M. Seike, T. Hagiwara, A. Sato and H. Ohtsu
  • 雑誌名: Clin Exp Dermatol 巻: 39 号: 8 ページ: 924-931
  • DOI: 10.1111/ced.12425
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Roles of histamine on the expression of aldehyde dehydrogenase 1 in endometrioid adenocarcinoma cell line. (2014)
  • 著者名/発表者名: Wang Y, Jiang Y, Ikeda J, Tian T, Sato A, Ohtsu H, Morii E .
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 3 号: 5 ページ: 1126-1135
  • DOI: 10.1002/cam4.296
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Histamine H3 Receptors Aggravate Cerebral Ischemic Injury by Histamine-independent Mechanisms. (2014)
  • 著者名/発表者名: Haijing Yan, Xiangnan Zhang, Weiwei Hu, Jing Ma, Weiwei Hou, Xingzhou Zhang, Xiaofen Wang, Jieqiong Gao, Yao Shen, Jianxin Lu, Hiroshi Ohtsu, Feng Han, Guanghui Wang, and Zhong Chen.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 5 号: 1 ページ: 33334-33334
  • DOI: 10.1038/ncomms4334
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histidine decarboxylase deficiency causes Tourette syndrome: parallel findings in humans and mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: L C Baldan, K A. Williams, J-D Gallezot, V Pogorelov, M Rapanelli, M Crowley, GM. Anderson, E Loring, R Gorczyca, E Billingslea, S Wasylink, KE. Panza, A. G Ercan-Sencicek, K Krusong, B L. Leventhal, Ohtsu, ZA. Hughes, JH. Krystal, Linda Mayes, I de Araujo, Y-S Ding, MW. State, C Pittenger.
  • 雑誌名: Neuron 巻: 81 号: 1 ページ: 77-90
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2013.10.052
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histamine synthesis is required for granule maturation in murine mast cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa, S., Sakanaka, M., Furuta, K., Natsuhara, M., Takano, H., Tsuchiya, S., Okuno, Y., Ohtsu, H., Nishibori, M., Thurmond, R.L., Hirasawa, N., Nakayama, K., Ichikawa, A., Sugimoto, Y., and Tanaka, S.
  • 雑誌名: Eur. J. Immunol. 巻: 44 号: 1 ページ: 204-214
  • DOI: 10.1002/eji.201343838
  • 査読あり
• [学会発表] 産学連携による福祉機器の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大津 浩
  • 学会等名: 日本褥瘡学会
  • 発表場所: 仙台国際会議場（宮城県、仙台市）
  • 年月日: 2015-08-28
  • 招待講演
• [学会発表] New findings of a histamine-related pathological phenomenon and its therapeutic application (2015)
  • 著者名/発表者名: 大津 浩
  • 学会等名: 日本薬理学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県、名古屋市）
  • 年月日: 2015-03-18
• [図書] Handbook of Experimental Pharmacology ( Histamine and Histamine Receptors in Allergic Dermatitis.) (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohtsu H, Seike M
  • 出版者: Springer
• [図書] Handbook of Experimental Pharmacology (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Ohtsu, Masahiro Seike
  • 出版者: Springer
• [備考] ようこそ
  • URL: http://gp-college-labo1.goodpage.jp/top
• [備考]
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