交感神経と局所RAASをターゲットとした脳心腎・糖代謝連関に対する治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 26460343
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 香川大学
• 研究代表者: 西山 成 香川大学, 医学部, 教授 (10325334)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 生活習慣病 / 肥満 / 糖尿病 / 腎臓病 / レニンアンジオテンシン系 / SGLT2 / インスリン抵抗性 / 血圧 / 臓器連関 / 高血圧 / 交感神経 / レニン・アンジオテンシン系 / メタボリックシンドローム

研究成果の概要

本研究では、「交感神経・腎内局所レニン・アンジオテンシン系(RAS)・SGLT2」に着目し、脳心腎・糖代謝連関における役割や関連を明らかにすることを目的とした。
様々なモデル動物や培養細胞実験の遂行により、肥満や糖尿病の病態においては「脳心腎・糖代謝連関」が存在していること、交感神経・腎内局所RAS・SGLT2がこのような病態に密接に関与していること、それらが肥満や糖尿病で生じる合併症の進展に寄与していることなどを明らかにした。これらの研究結果より、交感神経・腎内局所RAS・SGLT2が、肥満・糖尿病で生じる合併症に対する新しい治療ターゲットとなることが示唆された。

研究成果

• [国際共同研究] University of California/Vanderbilt University/Tulane University(米国)
• [雑誌論文] Effect of a selective SGLT2 inhibitor, luseogliflozin, on circadian rhythm of sympathetic nervous function and locomotor activities in metabolic syndrome rats. (2017)
  • 著者名/発表者名: Rahman A, Fujisawa Y, Nakano D, Hitomi H, Nishiyama A.
  • 雑誌名: Clin Exp Pharmacol Physiol. 巻: 44(4) 号: 4 ページ: 522-525
  • DOI: 10.1111/1440-1681.12725
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effects of diuretics on sodium-dependent glucose cotransporter 2 inhibitor-induced changes in blood pressure in obese rats suffering from the metabolic syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Rahman A, Kittikulsuth W, Fujisawa Y, Sufiun A, Rafiq K, Hitomi H, Nakano D, Sohara E, Uchida S, Nishiyama A.
  • 雑誌名: J Hypertens. 巻: 34 号: 5 ページ: 893-906
  • DOI: 10.1097/hjh.0000000000000871
  • 査読あり
• [雑誌論文] A sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor empagliflozin prevents abnormality of circadian rhythm of blood pressure in salt-treated obese rats. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeshige Y, Fujisawa Y, Rahman A, Kittkulsuth W, Nakano D, Mori H, Masaki T, Ohmori K, Kohno M, Ogata H, Nishiyama A.
  • 雑誌名: Hypertens. Res. 巻: 39(6) 号: 6 ページ: 415-422
  • DOI: 10.1038/hr.2016.2
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effect of dipeptidyl peptidase-4 inhibition on circadian blood pressure during the development of salt-dependent hypertension in rats. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sufiun A, Rafiq K, Fujisawa Y, Rahman A, Mori H, Nakano D, Kobori H, Ohmori K, Masaki T, Kohno M, Nishiyama A.
  • 雑誌名: Hypertens Res. 巻: 38(4) 号: 4 ページ: 237-243
  • DOI: 10.1038/hr.2014.173
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Role of the renal sympathetic nerve in renal glucose metabolism during the development of type 2 diabetes in rats. (2015)
  • 著者名/発表者名: Rafiq K, Fujisawa Y, Sherajee SJ, Rahman A, Sufiun A, Kobori H, Koepsell H, Mogi M, Horiuchi M, Nishiyama A.
  • 雑誌名: Diabetologia. 巻: 58(12) 号: 12 ページ: 2885-2898
  • DOI: 10.1007/s00125-015-3771-9
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] SGLT2阻害薬の腎循環・機能に及ぼす直接的な影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西山 成、藤澤良秀、ラフマンアサダ、中野大介、人見浩史、北田研人、アンサリーチュバ
  • 学会等名: 第７回日本腎臓リハビリーテーション学会
  • 発表場所: 筑波
  • 年月日: 2017-02-18
• [学会発表] SGLT阻害薬は腎虚血再灌流後に生じる腎線維化の進展を抑制する (2016)
  • 著者名/発表者名: 西山 成、張 一凡、人見浩史、中野大介
  • 学会等名: 第20回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-12-15
• [学会発表] Direct responses of tubular function to acute administration of SFLT2 inhibitor in anesthetized rats (2016)
  • 著者名/発表者名: 西山 成、藤澤良秀、ラフマンアサダ、中野大介、人見浩史、北田研人、アンサリチュバ
  • 学会等名: 第20回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-12-15
• [学会発表] 食塩感受性高血圧における腎内RASの役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西山 成
  • 学会等名: 第39回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-09-30
  • 招待講演
• [学会発表] Dipping pattern of blood pressure in Dahl salt-sensitive hypertensive rats during the progression of renal injury. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sufin A, Fujisawa Y, Rahma A, Nakano D, Nishiyama A.
  • 学会等名: The 17th International SHR Symposium
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2016-09-22
  • 国際学会
• [学会発表] SGLT2阻害薬の利尿作用と降圧効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西山 成、武重由衣、藤澤良秀、中野大介、人見浩史、Rahman A.
  • 学会等名: 第16回日本抗加齢医学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-06-10
• [学会発表] 18th International Congress on Nutrition and Metabolism in Renal Disease 2016 (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama A.
  • 学会等名: Roles of Sympathetic Nerve and SGLT2 in the Development of Glucose Metabolism and Hypertension.
  • 発表場所: Naha
  • 年月日: 2016-04-20
  • 国際学会
• [学会発表] SHR/NDmcr-cpにおけるSGLT2阻害薬の利尿作用と降圧効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 西山 成、藤澤良秀、中野大介、ラフマンアサダ
  • 学会等名: 第19回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-11
• [学会発表] A sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor prevents abnormality of circadian rhythm of blood pressure in salt-treated obese rats. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama A, Nakano D, Ogata H, Takeshige Y
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session
  • 発表場所: Orland
  • 年月日: 2015-11-10
  • 国際学会
• [学会発表] Effects of diuretics on SGLT2 inhibitor-induced changes in blood pressure and natriuresis in obese rats suffering from the metabolic syndrome. (2015)
  • 著者名/発表者名: Rahman A, Kittikulsuth W, Fujisawa Y, Hitomi H, Nakano D, Sohara E, Uchida S, Nishiyama A
  • 学会等名: American Society of Nephrology
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2015-11-06
  • 国際学会
• [学会発表] Changes in dipping pattern of blood pressure during the progression of renal injury in Dahl salt-sensitive hypertensive rats. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sufiun A, Fujisawa Y, Rahman A, Nakano D, Hitomi H, Nishiyama A
  • 学会等名: American Heart Association High Blood Pressure Council
  • 発表場所: Washington DC
  • 年月日: 2015-09-18
  • 国際学会
• [学会発表] Effect of intravenous administration of a SGLT2 inhibitor on renal hemodynamics and functions in anesthetized rats. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ansary TM、藤澤良秀、西山 成
  • 学会等名: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-06-06
• [学会発表] SGLT2阻害薬は塩分負荷した肥満OLETEラットにおいてナトリウム利尿を伴った降圧を示す (2015)
  • 著者名/発表者名: 武重由依、緒方浩顕、西山 成
  • 学会等名: 第44回日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 高松
  • 年月日: 2015-02-06 – 2015-02-07
• [学会発表] SGLT2阻害薬エンパグリフロジンは、メタボリックシンドロームラッットのdippingパターンの正常化を伴った降圧を示す (2014)
  • 著者名/発表者名: 武重由依、藤澤良秀、Sufiun A、Asadur R、Rafiq K、中野大介、小堀浩幸、緒方浩顕、西山 成
  • 学会等名: 第37回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-10-17 – 2014-10-19
• [学会発表] Effect of SGLT2 inhibitors on circadian blood pressure in metabolic syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama A.
  • 学会等名: ISN NEXUS Symposium Hypertension and Kidney
  • 発表場所: Brisbane
  • 年月日: 2014-09-26 – 2014-09-28
  • 招待講演
• [学会発表] OLETFラットにおけるSGLT2阻害薬エンパグリフロジンの降圧作用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 武重由依、藤澤良秀、Sufiun A、Asadur R、Rafiq K、中野大介、小堀浩幸、緒方浩顕、西山 成
  • 学会等名: 第57回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-07-04 – 2014-07-06
• [学会発表] Effects of a SGLT2 inhibitor empagliflozin, on blood pressure and urinary excretion of sodium in salt-treated metabolic syndrome rats. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takeshige Y,Fujisawa Y, Sufiun A, Rahman A, Rafiq K, Nakano D, Ogata H
  • 学会等名: The 14th Asian Pacific Congress of Nephrology
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2014-05-15 – 2014-05-17
• [備考] 香川大学医学部薬理学ホームページ
  • URL: http://www.kms.ac.jp/%7Eyakuri/
• [備考] 香川大学医学部薬理学ホームページ
  • URL: http://www.kms.ac.jp/~yakuri/
• [産業財産権] プロレニン受容体に対する抗体またはその抗原結合断片、およびその用途 (2016)
  • 発明者名: 西山 成, 他
  • 権利者名: 西山 成, 他
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2016-215385
  • 出願年月日: 2016-11-02
  • 取得年月日: 2016-12-02