ストレス応答型転写因子Nrf2の新規生理機能の発見

• 研究課題/領域番号: 26460354
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 鈴木 隆史 東北大学, 医学系研究科, 講師 (70508308)
• 研究協力者: 関 詩織 東北大学, 医学部保健学科, 学生 ; 平本 圭一郎 東北大学, 大学院医学系研究科, 大学院生 ; 長沼 絵理子 東北大学, 大学院医学系研究科, 技術補助員 ; 高橋 信行 東北大学, 大学院薬学系研究科, 准教授 (40588456) ; 佐藤 博 東北大学, 大学院薬学系研究科, 教授 (60215829) ; 山本 雅之 東北大学, 大学院医学系研究科, 教授 (50166823)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2014年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: Nrf2 / Keap1 / 腎性尿崩症

研究成果の概要

Nrf2は環境ストレスに応答して活性化する。Nrf2は通常Keap1により抑制されているが、Keap1を欠失した場合にはストレスがない状態でもNrf2は常に活性化する。Keap1欠失マウスは、食道閉塞による母乳摂取不全のため生後間もなく死亡してしまい、詳細に調べることが困難であった。そこで、食道におけるNrf2の発現を欠失することで、成獣まで生育できるKeap1欠失マウスを作製し、食道以外の全身組織でのNrf2過剰活性化による影響を検討した。その結果、腎臓発生期のNrf2活性化は尿崩症を呈することを発見した。今後、腎性尿崩症の発症機序の理解およびその治療や予防に役立つと期待される。

研究成果

• [雑誌論文] The novel Nrf2 inducer TFM-735 ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Higashi C, Kawaji A, Tsuda N, Hayashi M, Saito R, Yagishita Y, Suzuki T, Uruno A, Nakamura M, Nakao K, Furusako S, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 802 ページ: 76-84
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2017.02.044
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hyperactivation of Nrf2 in early tubular development induces nephrogenic diabetes insipidus. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Seki S, Hiramoto K, Naganuma E, Kobayashi EH, Yamaoka A, Baird L, Takahashi N, Sato H, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 8 号: 1 ページ: 14577-14577
  • DOI: 10.1038/ncomms14577
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The aryl hydrocarbon receptor AhR links atopic dermatitis and air pollution via induction of the neurotrophic factor artemin. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hidaka, T., Ogawa, E., Kobayashi, E.H., Suzuki, T., Funayama, R., Nagashima, T., Fujimura, T., Aiba, S., Nakayama, K., Okuyama, R., Yamamoto, M.
  • 雑誌名: Nat. Immunol. 巻: 18 号: 1 ページ: 64-73
  • DOI: 10.1038/ni.3614
  • 査読あり
• [雑誌論文] Absolute Amounts and Status of the Nrf2-Keap1-Cul3 Complex within Cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Iso T, Suzuki T, Baird L, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 36 号: 24 ページ: 3100-3112
  • DOI: 10.1128/mcb.00389-16
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Transcription factor Nrf2 hyperactivation in early-phase renal ischemia-reperfusion injury prevents tubular damage progression (2016)
  • 著者名/発表者名: Nezu M, Souma T, Yu L, Suzuki T, Saigusa D, Ito S, Suzuki N, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: 91 号: 2 ページ: 387
  • DOI: 10.1016/j.kint.2016.08.023
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] p62/Sqstm1 promotes malignancy of HCV-positive hepatocellular carcinoma through Nrf2-dependent metabolic reprogramming (2016)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Ichimura Y, Taguchi K, Suzuki T, Mizushima T, Takagi K, Hirose Y, Nagahashi M, Iso T, Fukutomi T, Ohishi M, Endo K, Uemura T, Nishito Y, Okuda S, Obata M, Kouno T, Imamura R, Tada Y, Obata R, Yasuda D, Takahashi K, Fujimura T, Pi J, Lee MS, Ueno T, Ohe T, Mashino T, Wakai T, Kojima H, Okabe T, Nagano T et al.
  • 雑誌名: Nature Commun 巻: 7 号: 1 ページ: 12030-12030
  • DOI: 10.1038/ncomms12030
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Nrf2 suppresses macrophage inflammatory response by blocking proinflammatory cytokine transcription. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi EH, Suzuki T, Funayama R, Nagashima T, Hayashi M, Sekine H, Tanaka N, Moriguchi T, Motohashi H, Nakayama K, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 7 号: 1 ページ: 11624-11624
  • DOI: 10.1038/ncomms11624
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Characterizations of Three Major Cysteine Sensors of Keap1 in Stress Response (2016)
  • 著者名/発表者名: Saito R, Suzuki T, Hiramoto K, Asami S, Naganuma E, Suda H, Iso T, Yamamoto H, Morita M, Baird L, Furusawa Y, Negishi T, Ichinose M, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology. 巻: 36 号: 2 ページ: 271-284
  • DOI: 10.1128/mcb.00868-15
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The subcellular localization and activity of cortactin is regulated by acetylation and interaction with Keap1 (2015)
  • 著者名/発表者名: Ito A, Shimazu T, Maeda S, Shah AA, Tsunoda T, Iemura S, Natsume T, Suzuki T, Motohashi H, Yamamoto M, Yoshida M.
  • 雑誌名: Science Signaling. 巻: 8 号: 404 ページ: 404-404
  • DOI: 10.1126/scisignal.aad0667
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular basis of the Keap1-Nrf2. (2015)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Yamamoto M
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med. 巻: 88 ページ: 93-100
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2015.06.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myeloid lineage-specific deletion of antioxidant system enhances tumor metastasis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiramoto K, Satoh H, Suzuki T, Moriguchi T, Pi J, Shimosegawa T, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Cancer Prevention Research 巻: 7 号: 8 ページ: 835-844
  • DOI: 10.1158/1940-6207.capr-14-0094
  • 査読あり
• [雑誌論文] Keap1 inhibition attenuates glomerulosclerosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Y, Shimizu A, Pastan I, Taguchi K, Naganuma E, Suzuki T, Hosoya T, Yokoo T, Saito A, Miyata T, Yamamoto M, Matsusaka T.
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant 巻: 29 号: 4 ページ: 783-791
  • DOI: 10.1093/ndt/gfu002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Air pollution activates Aryl hydrocarbon receptor in murine epidermis, leading to Atopic dermatitis-like pathologies. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takanori Hidaka, Eri H Kobayashi, Takafumi Suzuki, and Masayuki Yamamoto.
  • 学会等名: The 41st Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 発表場所: 仙台国際センター(宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2016-12-09
• [学会発表] Air polluteon induces Atopic dermatitiss-like pathologyes via Aryl hydrocarbon receptor (2016)
  • 著者名/発表者名: 日高高徳、小林枝里、鈴木隆史、山本雅之
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター(宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] 転写因子Nrf2による炎症性サイトカイン遺伝子の転写阻害 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小林枝里、鈴木隆史、舟山亮、長嶋剛史、中山啓子、山本雅之
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター(宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] Nrf2活性化は骨形成低下を引き起こす (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉田瑛紀、鈴木隆史、長沼絵理子、小林枝里、守田匡伸、山本雅之
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター(宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] Keap1センサーシステイン残基による多様なストレス感知機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木隆史、山本雅之
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター(宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2016-09-25
  • 招待講演
• [学会発表] A novel Nrf2 inducer TFM-735 ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Higashi C, Hayashi M, Tsuda N, Kawaji A, Nakao K, Satoh F, Nakamura M, Furusako S, Saito R, Suzuki T, Uruno A, Yamamoto M. 
  • 学会等名: 32nd Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis
  • 発表場所: London (United Kingdom)
  • 年月日: 2016-09-14
  • 国際学会
• [学会発表] Air pollution activates Aryl hydrocarbon receptor of un-differentiated keratinocytes, leading to Atopic dermatitis-like pathologiesn. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takanori Hidaka, Eri H Kobayashi, Takafumi Suzuki, Masayuki Yamamoto.
  • 学会等名: 46th Annual Meeting of the European Society for Dermatological Research. the Technical University of Munich
  • 発表場所: Munich (Germany)
  • 年月日: 2016-09-07
  • 国際学会
• [学会発表] Keap1の反応性システイン残基による多様なストレス感知機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木隆史、山本雅之
  • 学会等名: 第69回日本酸化ストレス学会学術集会
  • 発表場所: 仙台国際センター(宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2016-08-30
• [学会発表] Characterizations of Three Major Cysteine Sensors of Keap1 in Stress Response. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Saito R, Hiramoto K, Asami S, Naganuma E, Suda H, Iso T, Yamamoto H, Morita M, Baird L, Furusawa Y, Negishi T, Ichinose M, Yamamoto M.
  • 学会等名: The 9th International Conference on the Biology, Chemistry, and Therapeutic Applications of Nitric Oxide
  • 発表場所: 仙台国際センター(宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2016-05-20
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 分子構造に基づく転写因子Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2(Nrf2)の抗酸化剤応答配列認識機構の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木香絵、椎名政昭、浜田恵輔、石川涼平、金井達哉、豊後泰子、岡田千佳子、馬場しほ、鈴木隆史、太田力、山本雅之、緒方一博
  • 学会等名: BMB 2015
  • 発表場所: 神戸（神戸ポートアイランド）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] ストレスセンサーKeap1のシステイン変異体ノックインマウスの機能解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 浅見颯一郎、斎藤良太、平本圭一郎、鈴木隆史、山本雅之
  • 学会等名: BMB 2015
  • 発表場所: 神戸（神戸ポートアイランド）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 新規変異体創出によるストレスセンサーKeap1のシステイン残基の機能解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 斎藤良太、平本圭一郎、浅見颯一郎、鈴木隆史、山本雅之
  • 学会等名: BMB 2015
  • 発表場所: 神戸（神戸ポートアイランド）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Nrf2欠損マウスにおけるアセトアミノフェン誘発性肝障害の機序検討~ミトコンドリアFusion/Fissionへ及ぼす影響~ (2015)
  • 著者名/発表者名: 森脇さや香、後藤志麻、宮脇出、出口二郎、船橋斉、鈴木隆史、山本雅之
  • 学会等名: 第42回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 金沢（石川県音楽堂、金沢市アートホール、ホテル日航金沢）
  • 年月日: 2015-06-29
• [学会発表] ストレス応答におけるNrf2, Keap1, Cul3の細胞内分子挙動の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 磯達朗, 鈴木隆史, 山本雅之
  • 学会等名: 第81回日本生化学会東北支部例会
  • 発表場所: 仙台（東北大学さくらホール）
  • 年月日: 2015-05-09
• [学会発表] Keap1-Nrf2系による生体防御機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木隆史
  • 学会等名: 第64回脳研・高度先進合同セミナー
  • 発表場所: 弘前（弘前大学医学部）
  • 年月日: 2015-04-23
  • 招待講演
• [学会発表] Keap1 Cys273 and Cys288 are functional sensors for 15d-PGJ2 to activate Nrf2 signaling. (2015)
  • 著者名/発表者名: 9.Takafumi Suzuki, Ryota Saito, Kei-ichiro Hiramoto, Tatsuro Iso, Masayuki Yamamoto.
  • 学会等名: The Keap1/Nrf2 Pathway in Health and Disease
  • 発表場所: Robinson College, Cambridge, UK
  • 年月日: 2015-01-06 – 2015-01-08
• [学会発表] Multiple Sensor Mechanism of the Keap1-Nrf2 System. (2014)
  • 著者名/発表者名: 8.Takafumi Suzuki, Kai Takaya, Ryota Saito, Keiichiro Hiramoto, Tatsuro Iso and Masayuki Yamamoto.
  • 学会等名: Symposium for young ubiquitin researchers in Japan “New Era in the Ubiquitin Research”
  • 発表場所: 京都、国際高等研究所
  • 年月日: 2014-11-11 – 2014-11-12
• [学会発表] 転写因子Nrf2による炎症性サイトカイン遺伝子の発現抑制 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小林枝里, 鈴木隆史, 舟山亮, 長嶋剛史, 中山啓子, 山本雅之
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都、国立京都国際会館
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] 複合遺伝子欠失レスキュー法による転写因子Nrf2の新規生理機能探索 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鈴木隆史、平本圭一郎、長沼絵理子、高橋信行、佐藤博、山本雅之
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都、国立京都国際会館
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] CRISPR/Cas9システムを用いたNrf2点変異マウスの作製 (2014)
  • 著者名/発表者名: 守田匡伸、大槻晃史、鈴木隆史、須田博美、鈴木未来子、清水律子、山本雅之
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都、国立京都国際会館
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] 転写因子Nrf2の遺伝子発現量の重要性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鈴木隆史、柴田龍弘、高屋快、本橋ほづみ、山本雅之
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部 第80回例会
  • 発表場所: 秋田、アキタパークホテル
  • 年月日: 2014-05-10
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科 医化学分野
  • URL: http://www.dmbc.med.tohoku.ac.jp/official/index.html