分化特異的な遺伝子発現を司るエンハンサーでのヒストンバリアントH3.3の機能評価

• 研究課題/領域番号: 26460373
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 西山 晃 横浜市立大学, 医学研究科, 准教授 (80589664)
• 連携研究者: 田村 智彦 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (50285144) ; 黒滝 大翼 横浜市立大学, 医学部, 講師 (10568455)
• 研究協力者: 伏見 健太郎
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 細胞分化 / エピジェネティックス / 遺伝子発現 / 転写因子 / ヒストンバリアント / ヒストン修飾 / 転写制御

研究成果の概要

細胞分化に伴う遺伝子発現の制御には、系譜特異的な転写因子に加え、ヒストンバリアントなどのエピジェネティック制御が深く関ることが明らかとなってきた。ヒストンバリアントH3.3は転写の亢進した領域に取り込まれ、「転写の記憶」を担う一方、エンハンサー領域での役割は不明な点が多い。本研究では、細胞分化に伴い発現が誘導される遺伝子の遠位エンハンサーにおける、ヒストンH3.3の役割の解明を目指し解析を行った。その結果、H3.3はエンハンサー領域と遺伝子の双方に最も早く同時に取込まれる分子であることが判明し、H3.3が両領域の協調を促す機能を持つことが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Biallelic TBCD mutations cause early-onset neurodegenerative encephalopathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyake N, Fukai R, Ohba C, ... Shiina M, Ogata K, Okuno-Yuguchi J, Fueki N, Ogiso Y, Suzumura H, Watabe Y, Imataka G, Leong HY, Fattal-Valevski A, Kramer U, Miyatake S, Kato M, Okamoto N, Sato Y, Mitsuhashi S, Nishino I, Kaneko N, Nishiyama A, Tamura T, Mizuguchi T, Nakashima M, Tanaka F, Saitsu H, Matsumoto N
  • 雑誌名: American Journal of Human Genetics 巻: 99 号: 4 ページ: 950-961
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2016.08.005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Generation and gene expression profiling of 48 transcription-factor-inducible mouse embryonic stem cell lines (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamizu K., Sharov A.A., Piao Y., Amano M., Yu H., Nishiyama A., Dudekula D.B., Schlessinger D., Ko M.S.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 25667-25667
  • DOI: 10.1038/srep25667
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transcription elongation factor Brd4-P-TEFb accelerates intestinal differentiation-associated SLC2A5 gene expression. (2016)
  • 著者名/発表者名: Inamochi Y, Dey A, Nishiyama A, Kubota T, Ozato K, Goda T, Mochizuki K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Rep. 巻: 7 ページ: 150-156
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2016.05.016
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Lyn Kinase Suppresses the Transcriptional Activity of IRF5 in the TLR-MyD88 Pathway to Restrain the Development of Autoimmunity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ban T., Sato G.R., Nishiyama A., Akiyama A., Takasuna M., Umehara M., Suzuki S., Ichino M., Matsunaga S., Kimura A., Kimura Y., Yanai H., Miyashita S., Kuromitsu J., Tsukahara K., Yoshimatsu K., Endo I., Yamamoto T., Hirano H., Ryo A., Taniguchi T., Tamura T.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 45 号: 2 ページ: 319-332
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2016.07.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Transcription factor IRF8 plays a critical role in the development of murine basophils and mast cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: H. Sasaki, D. Kurotaki, N. Osato, H. Sato, I. Sasaki, S. Koizumi, H. Wang, C. Kaneda, A. Nishiyama, T. Kaisho, H. Aburatani, H. C. Morse III, K. Ozato, T. Tamura.
  • 雑誌名: Blood 巻: 125(2) 号: 2 ページ: 358-369
  • DOI: 10.1182/blood-2014-02-557983
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transcription factor IRF5 drives P2X4R+-reactive microglia gating neuropathic pain. (2014)
  • 著者名/発表者名: Masuda T, Iwamoto S, Yoshinaga R, Tozaki-Saitoh H, Nishiyama A, Mak TW, Tamura T, Tsuda M, Inoue K.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 5 号: 1 ページ: 3771-3771
  • DOI: 10.1038/ncomms4771
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Chromatin properties of regulatory DNA probed by manipulation of transcription factors (2014)
  • 著者名/発表者名: Sharov A.A., Nishiyama A., Qian Y., Dudekula D., Longo D.L., Schlessinger D., Ko M.S.H.
  • 雑誌名: Journal of Computational Biology 巻: 21 号: 8 ページ: 569-577
  • DOI: 10.1089/cmb.2013.0126
  • 査読あり
• [雑誌論文] IRF8 inhibits C/EBPα activity to restrain mononuclear phagocyte progenitors from differentiating into neutrophils (2014)
  • 著者名/発表者名: Kurotaki D., Yamamoto M., Nishiyama A., Uno K., Ban T., Ichino M., Sasaki H., Matsunaga S., Yoshinari M., Ryo A., Nakazawa M., Ozato K., Tamura T.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 5 号: 1 ページ: 4978-4978
  • DOI: 10.1038/ncomms5978
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Stepwise and mutual activation between distal enhancer and proximal promoter in the induction of cell differentiation-related genes (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama A., Nakabayahi J., Fushimi K., Tamura T.
  • 学会等名: The 2017 Japan-NIH joint Symposium
  • 発表場所: 東北大学星陵オーディトリアム(宮城県仙台市)
  • 年月日: 2017-02-15
  • 国際学会
• [学会発表] 細胞分化特異的な遺伝子発現を導く遠位エンハンサーと近位プロモーター領域間での相互活性化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西山 晃, 中林 潤, 伏見 健太郎, 田村 智彦
  • 学会等名: 冬の若手ワークショップ2017
  • 発表場所: 一宮シーサイドオーツカ(千葉県一宮町)
  • 年月日: 2017-01-30
• [学会発表] 細胞分化特異的な遺伝子発現を導く遠位エンハンサーと近位プロモーター領域間での相互活性化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西山 晃, 中林 潤, 伏見 健太郎, 田村 智彦
  • 学会等名: 第34回染色体ワークショップ・第15回核ダイナミクス研究会
  • 発表場所: かずさアカデミアホール(千葉県木更津市)
  • 年月日: 2017-01-11
• [学会発表] IRF5 hyperactivation caused by Lyn deficiency is linked to the development of SLE-like disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Ban T., Sato G.R., Nishiyama A., Ichino M., Yanai H., Ryo A., Taniguchi T., Tamura T.
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター(沖縄県宜野湾市)
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] Lyn suppresses IRF5 by preventing the stepwise IRF5 post-translational modifications (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato G.R., Ban T., Nishiyama A., Ichino M., Yanai H., Ryo A., Taniguchi T., Tamura T.
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター(沖縄県宜野湾市)
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] BCR-ABL promotes the generation of basophils expressing high levels of the immune checkpoint related protein PD-L1 in a murine CML model (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaneko N., Nishiyama A., Sasaki H., Koizumi S., Tamura T.
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター(沖縄県宜野湾市)
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] Soluble factors derived from BCR-ABL-expressing hematopoietic cells inhibit the development of dendritic cells in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Harada I., Ichino M., Nishiyama A., Tamura T.
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター(沖縄県宜野湾市)
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] 細胞分化特異的な遺伝子発現を導く遠位エンハンサーとプロモーターの相互活性化 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西山 晃, 中林 潤, 伏見 健太郎, 田村 智彦
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] BCR-ABL induces the formation of activate enhancers for immunosuppressive genes (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama A., Koizumi S., Sasaki H., Kaneko N., Harada I., Tamura T.
  • 学会等名: 第78回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] C/EBPβ mediates the repression of Irf8 expression and dendritic cell development by BCR-ABL (2016)
  • 著者名/発表者名: Sasaki H., Nishiyama A., Koizumi S., Kaneko N., Yokota A., Hirai H., Nakabayashi J., Tamura T.
  • 学会等名: 第78回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] 単球分化でのKlf4遺伝子発現にて見いだされた、遠位エンハンサーと遺伝子間の多段階、かつ双方向性の活性化機構の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西山 晃, 中林 潤, 黒滝 大翼, 田村 智彦
  • 学会等名: 冬の若手ワークショップ2016
  • 発表場所: 山中湖畔荘ホテル清渓（山梨県山中湖村）
  • 年月日: 2016-02-04
• [学会発表] 単球分化を促す転写因子IRF8により活性化されるKlf4遠位エンハンサーを起点としたクロマチンネットワークの解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西山 晃, 中林 潤, 田村 智彦
  • 学会等名: 第33回染色体ワークショップ、第14回核ダイナミクス研究会
  • 発表場所: 松島一の坊（宮城県松島町）
  • 年月日: 2016-01-12
• [学会発表] 単球分化を促す転写因子IRF8により活性化されるKlf4遠位エンハンサーを起点とした染色体間クロマチンネットワークの解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 西山 晃, 中林 潤, 岡部 篤史, 堤 修一, 油谷 浩幸, 田村 智彦
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸国際展示場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 単球分化における転写因子IRF8によるKlf4遺伝子誘導をモデルとした遠位エンハンサーと遺伝子間の段階的で双方向性の活性化についての解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 西山 晃, 藩 龍馬, 中林 潤, 田村智彦
  • 学会等名: 冬の若手ワークショップ2015
  • 発表場所: ホテル松本楼（群馬県）
  • 年月日: 2015-02-06
• [学会発表] Suppression of the TLR-MyD88-IRF5 pathway by the non-receptor type tyrosine kinase Lyn: A critical link to the pathogenesis of SLE (2014)
  • 著者名/発表者名: Ban T., Sato G.R., Nishiyama A., Takasuna M., Suzuki S., Ichino M., Yanai H., Ryo A., Taniguchi T., Tamura T.
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府）
  • 年月日: 2014-12-12
• [学会発表] Stepwise and bidirectional activation of the Klf4 distal enhancer and the Klf4 gene by the transcription factor IRF8 during monocyte differentiation (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama A., Ban T., Tamura T.
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • 年月日: 2014-11-25
• [学会発表] BCR-ABL inactivates the distal enhancer of the Irf8 gene and represses its expression (2014)
  • 著者名/発表者名: Tamura T., Miyashita K., Koizumi S., Yamamoto M., Kurotaki D., Nakabayashi J., Ishigatsubo Y., Nishiyama A.
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府）
  • 年月日: 2014-11-01
• [学会発表] 単球分化において転写因子IRF8がKlf4遠位エンハンサーとプロモーターの段階的活性化を誘導する (2014)
  • 著者名/発表者名: 西山 晃, 黒滝大翼, 田村智彦
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府）
  • 年月日: 2014-10-31
• [学会発表] The transcription factor IRF8 is essential for basophil development (2014)
  • 著者名/発表者名: Sasaki H., Kurotaki D., Osato N., Sato H., Sasaki I., Wang H., Kaneda C., Nishiyama A., Kaisho T., Aburatani H., Morse H.C. III, Ozato K., Tamura T.
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府）
  • 年月日: 2014-10-31
• [学会発表] 転写因子IRF8によるC/EBPαの機能阻害が単球-樹状細胞前駆細胞における好中球分化能の喪失をもたらす (2014)
  • 著者名/発表者名: 西山 晃, 黒滝大翼, 山本道雄, 宇野和宏, 藩 龍馬, 市野素英, 佐々木悠, 松永智子, 吉成正裕, 梁 明秀, 中澤正年, Keiko Ozato, 田村智彦
  • 学会等名: 新学術領域「転写サイクル」班会議
  • 発表場所: 慶山（山梨県）
  • 年月日: 2014-08-05
• [学会発表] 転写因子IRF8は好塩基球分化に必要である (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐々木悠, 黒滝大翼, 大里直樹, 佐藤英明, 佐々木泉, 小泉真一, 金田智香, 西山 晃, 油谷浩幸, 改正恒康, Herbert C. Morse III, Keiko Ozato, 田村智彦
  • 学会等名: 新学術領域「転写サイクル」班会議
  • 発表場所: 慶山（山梨県）
  • 年月日: 2014-08-05
• [学会発表] 単球分化に必須のIRF8-KLF4転写因子カスケードの発見 (2014)
  • 著者名/発表者名: 黒滝大翼, 大里直樹, 西山 晃, 山本道雄, 田村智彦
  • 学会等名: 第10回麒麟塾
  • 発表場所: コクヨホール（東京都）
  • 年月日: 2014-07-10
• [図書] 白血病学（下） (2016)
  • 著者名/発表者名: 田村智彦, 西山 晃
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 日本臨牀社
• [備考] 免疫学教室 - 横浜市立大学
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~immunol/