慢性炎症と臓器線維化に関わるスフィンゴ脂質シグナリングの解明と新規治療戦略

• 研究課題/領域番号: 26460374
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 石川県立看護大学
• 研究代表者: 多久和 典子 石川県立看護大学, 看護学部, 教授 (70150290)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2016年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: スフィンゴシン-1-リン酸 / 情報伝達 / 慢性炎症 / 臓器線維化 / 脂質メディエーター / 細胞老化

研究成果の概要

肺線維症などの臓器線維化はそのメカニズムが解明されておらず、未だに良い治療法がない。私達は血液中に存在する脂質メディエーター（ホルモンのように作用する脂溶性物質）のスフィンゴシン-1-リン酸(S1P)の作用の過剰が心臓の線維化に関わっていることをS1P産生酵素の遺伝子改変マウスを用いて以前に見出している。本研究ではブレオマイシン（抗がん剤）による肺線維化のモデルを用いて、S1Pが肺線維化の増悪に関与していることをS1P受容体遺伝子を欠損したノックアウトマウスとこのS1P受容体に対する選択的阻害薬を用いて明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Phosphatidylinositol 3-kinase Class II α-Isoform PI3K-C2α Is Required for Transforming Growth Factor β-induced Smad Signaling in Endothelial Cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Aki S, Yoshioka K, Okamoto Y, Takuwa N, Takuwa Y.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 290 号: 10 ページ: 6086-6105
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.601484
  • NAID: 120005593954
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Phosphoinositide-specific 3'-phosphatase, myotubularin-related protein 4 (MTMR4), regulates lysosomal activity and autophagy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Pham Quynh Hoa, Kazuaki Yoshioka, Sato Nakamura, MD Azadul Kabir Sarker, Khin Thuzar Aung, Shahidul Islam, Sho Aki, Noriko Takuwa and Yoh Takuwa.
  • 学会等名: 第94回日本生理学会大会
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2017-03-30
• [学会発表] Phosphotidylinositol 3-kinase class II isoforms, PI3K-C2alpha and PI3K-C2beta are necessary for pinocytosis in endothelial cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Khin Thuzar Aung, Sho Aki, Kazuaki Yoshioka, Pham Hoa Quynh , MD Azadul Kabir Sarker, Islam Shahidul, Noriko Takuwa, Yoh Takuwa.
  • 学会等名: 第94回日本生理学会大会
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2017-03-30
• [学会発表] Endothelial Class II PI3K-C2alpha is Necessary for Vasucular Formation and Integrity through Regulating Endocytic Membrane Trafficking. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazuaki Yoshioka, Sho Aki, Noriko Takuwa, Yoh Takuwa.
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2017-03-18
  • 招待講演
• [学会発表] Phosphatidylinositol 3-kinase class IIalpha isoform PI3K-C 2alpha is required for transforming growth factor β-induced receptor endocytosis and endosomal signaling in endothelial cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sho Aki, Kazuaki Yoshioka, Yasuo Okamoto, Noriko Takuwa , Pham Quynh Hoa, MD Azadul Kabir Sarker, Khin Thuzar Aung, Shahidul Islam, Yoh Takuwa.
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] S1P2, a receptor for the lysophospholipid mediator sphingosine 1-phosphate, (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasuo Okamoto, Hong Cui, Kazuaki Yoshioka, Noriko Takuwa, Toshishige Shibamoto, Yoh Takuwa.
  • 学会等名: International Shock Congress Symposium "Microcirculation and endothelial damage in sepsis and shock"
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-10-06
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 宿主細胞のスフィンゴシン-1-リン酸受容体を介する がん血行性転移の制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 多久和典子, 岡本安雄, 多久和 陽
  • 学会等名: 第26回日本病態生理学会大会
  • 発表場所: 石川
  • 年月日: 2016-08-05
• [学会発表] S1P2 による血管新生と血管障壁機能の制御 (シンポジウム 招待講演) (2016)
  • 著者名/発表者名: 岡本安雄、杜娃、崔弘、吉岡和晃、多久和典子、多久和陽.
  • 学会等名: 第58回 日本脂質生化学会
  • 発表場所: 秋田
  • 年月日: 2016-06-09
  • 招待講演
• [学会発表] Phosphatidylinositol 3-kinase class IIαisoform PI3K-C2alpha is required for transforming growth factor β-induced receptor endocytosis and endosomal signaling in endothelial cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sho Aki, Kazuaki Yoshioka, Yasuo Okamoto, Noriko Takuwa and Yoh Takuwa
  • 学会等名: The 2nd Spring Special Symposium of the Japanese Vascular Biology and Medicine Organization
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2016-06-03
  • 招待講演
• [学会発表] 血管内皮細胞においてクラスII 型PI3K-C2α はTGFβ/Smad シグナル伝達系に必須である (2016)
  • 著者名/発表者名: 安藝翔、吉岡和晃、岡本安雄、多久和典子、多久和陽
  • 学会等名: 第93回日本生理学会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（札幌市）
  • 年月日: 2016-03-22
  • 招待講演
• [学会発表] Deletion of sphingosine 1-phospahte (S1P) receptor-2 (S1P-2-) inhibits lung fibrosis through altering alveolar macrophage polarization and senescence in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Juan juan Zhao Yasuo Okamoto Kazuaki Yoshioka Sho Aki Pham Quynh Hoa Azadul MD Kabir Sarker Khin Thuzar Aung Noriko Takuwa Yutaka Inagaki Chiaki Takahashi Takashi Wada Yoh Takuwa
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会・第88回日本生化学会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（神戸ポートピアホテル 神戸国際会議場 神戸国際展示場 神戸商工会議所）(兵庫県神戸市)
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] クラス II PI3-キナーゼ PI3K-C2αはエンドソーム上でのTGFβ/Smad2/3シグナリングに必須である (2015)
  • 著者名/発表者名: 安藝 翔、吉岡 和晃、岡本 安雄、多久和 典子、多久和 陽
  • 学会等名: 第62回 中部日本生理学会
  • 発表場所: 富山大学 五福キャンパス 黒田講堂(富山県富山市)
  • 年月日: 2015-11-13
• [学会発表] Role of S1P2 in inflammation and fibrosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoh Takuwa Juanjuan Zhao, Yasuo, Okamoto, Kazuaki Yoshioka and Noriko Takuwa.
  • 学会等名: 14 th International Conference on Bioactive Lipids in Cancer, Inflammation, and Related Diseases
  • 発表場所: Sofitel Chain Bridge Hotel（ハンガリー ブタペスト）
  • 年月日: 2015-07-12
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Phosphatidylinositol 3-kinase class II a isoform PI3K-C2a is required for transforming growth factor b-induced receptor endocytosis and endosomal signaling in endothelial cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sho Aki, Kazuaki Yoshioka, Yasuo, Okamoto, Noriko Takuwa and Yoh Takuwa.
  • 学会等名: 14 th International Conference on Bioactive Lipids in Cancer, Inflammation, and Related Diseases
  • 発表場所: Sofitel Chain Bridge Hotel（ハンガリー ブタペスト）
  • 年月日: 2015-07-12
  • 国際学会
• [学会発表] Sphingosine 1-phosphate receptor-2 plays a protective role against anaphylaxis and acute lung injury (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasuo Okamoto, Hong Cui, Kazuaki Yoshioka, Noriko Takuwa, Yoh Takuwa
  • 学会等名: 第10回スフィンゴテラピィ（STC）研究会
  • 発表場所: ホテルアローレ（石川県）
  • 年月日: 2015-06-16
• [学会発表] クラスII α型PI3K-C2αはエンドソーム上でのTGFβ/Smad2/3 シグナリングに必須である (2015)
  • 著者名/発表者名: 安藝 翔、吉岡 和晃、岡本 安雄、多久和 典子、多久和 陽
  • 学会等名: 第57回 日本脂質生化学会
  • 発表場所: 一橋大学一橋講堂(東京)
  • 年月日: 2015-05-28
• [学会発表] Sphingosine 1-phosphate receptor-2 plays a protective role against lipopolysaccharide (LPS)-induced acute lung injury. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasuo Okamoto, Hong Cui, Kazuaki Yoshioka, Noriko Takuwa, Sho Aki, JuanJuan Zhao, Hoa Quynh Pham, Md. Azadul Kabir Sarker, Saori Koizumi, Yoh Takuwa
  • 学会等名: 第92回日本生理学会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 2015-03-21 – 2015-03-23
• [学会発表] 292.安藝翔、吉岡和晃、多久和 典子、岡本安雄、多久和陽 クラスII 型PI3 キナーゼ-C2α によるTGFβ 血管内皮作用の調節機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 安藝翔、吉岡和晃、多久和 典子、岡本安雄、多久和陽
  • 学会等名: 第61回中部日本生理学会
  • 発表場所: 名古屋市立大学桜山キャンパス（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2014-11-06 – 2014-11-07
• [学会発表] クラスIIα型PI3K-C2αはALK5 内在化及び足場タンパクSARA のエンドソームへの動員を制御しTGFβ1-Smad2/3 を介した血管新生を調節する (2014)
  • 著者名/発表者名: 安藝 翔、吉岡 和晃、岡本 安雄、多久和 典子、多久和 陽
  • 学会等名: 第56回 日本脂質生化学会
  • 発表場所: 近畿大学東大阪キャンパス（大阪府東大阪市）
  • 年月日: 2014-06-06 – 2014-06-07
• [学会発表] Sphingosine-1-phosphate receptor-2 (S1P2) negatively regulates eNOS and protects against acute vascular barrier disruption. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasuo Okamoto, Cui Hong, Kazuaki Yoshioka, Noriko Takuwa, Toshishige Shibamoto, Yoh Takuwa
  • 学会等名: The 18th International Vascular Biology Meeting 2014 (IVBM 2014)
  • 発表場所: みやこめっせ（京都府京都市）
  • 年月日: 2014-04-14 – 2014-04-17
• [学会発表] Distinct role of S1P2 in the functional regulation of vascular endothelium and smooth muscle. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoh Takuwa, Yasuo Okamoto, Kazuaki Yoshioka, Noriko Takuwa
  • 学会等名: The 18th International Vascular Biology Meeting 2014 (IVBM 2014)
  • 発表場所: みやこめっせ（京都府京都市）
  • 年月日: 2014-04-14 – 2014-04-17
  • 招待講演
• [図書] Bioactive Lipid Mediators (2017)
  • 著者名/発表者名: Takuwa N, OkamotoY, Yoshioka K and Takuwa Y.
  • 出版者: Springer Japan