酸化ストレス増加が引き起こすインスリン抵抗性の病態解明とＮrf２の役割

• 研究課題/領域番号: 26460383
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 宇留野 晃 東北大学, 医学系研究科, 講師 (90396474)
• 連携研究者: 山本 雅之 東北大学, 大学院医学系研究科, 教授 (50166823)
• 研究協力者: 柳下 陽子 東北大学, 大学院医学系研究科, 研究員 (50733838)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 糖尿病 / 肥満 / 酸化ストレス / Nrf2 / セレノシステイン / 代謝学 / インスリン抵抗性 / レプチン抵抗性 / Keap1 / 視床下部 / 膵β細胞

研究成果の概要

糖尿病は生活パターンの変化から患者数は増加しており、その病態の解明は重要な課題である。糖尿病は酸化ストレスの発生と関連が強い疾患と考えられていることから、その解明を目指した。
ラットインスリンプロモーターCreによる条件付きセレノシステイン転移RNA(Trsp)欠失による（TrpsRIPKO）マウスでは、脳視床下部領域で酸化ストレスが増加しインスリンおよびレプチン抵抗性を認め、高脂肪食負荷時に糖尿病および肥満が発症した。さらに、これらの表現型はNrf2活性化により抑制された。以上から脳視床下部の酸化ストレスは肥満・糖尿病を発症させ、Nrf2により病態が制御可能であることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] The novel Nrf2 inducer TFM-735 ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Higashi C, Kawaji A, Tsuda N, Hayashi M, Saito R, Yagishita Y, Suzuki T, Uruno A, Nakamura M, Nakao K, Furusako S, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 802 ページ: 76-84
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2017.02.044
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nrf2 Improves Leptin and Insulin Resistance Provoked by Hypothalamic Oxidative Stress. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yagishita Y, Uruno A, Fukutomi T, Saito R, Saigusa D, Pi J, Fukamizu A, Sugiyama F, Takahashi S, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 18 号: 8 ページ: 2030-2044
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.01.064
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Nrf2-Mediated Regulation of Skeletal Muscle Glycogen Metabolism. (2016)
  • 著者名/発表者名: Uruno A, Yagishita Y, Katsuoka F, Kitajima Y, Nunomiya A, Nagatomi R, Pi J, Biswal SS, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 36 号: 11 ページ: 1655-1672
  • DOI: 10.1128/mcb.01095-15
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Nrf2-mediated regulation of skeletal muscle glycogen metabolism. (2016)
  • 著者名/発表者名: Uruno A, Yagishita Y, Katsuoka F, Kitajima Y, Nunomiya A, Nagatomi R, Pi J, Biswal SS, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 巻: 36
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effects of RXR agonists on cell proliferation/apoptosis and ACTH secretion/Pomc expression (2015)
  • 著者名/発表者名: Saito-Hakoda A, Uruno A, Yokoyama A, Shimizu K, Parvin R, Kudo M, Saito-Ito T, Sato I, Kogure N, Suzuki D, Shimada H, Yoshikawa T, Fujiwara I, Kagechika H, Iwasaki Y, Kure S, Ito S, Sugawara A
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 12 ページ: e0141960-e0141960
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0141960
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Keap1-Nrf2 system and diabetes mellitus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Uruno A, Yagishita Y, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Arch Biochem Biophys. 巻: 566 ページ: 76-84
  • DOI: 10.1016/j.abb.2014.12.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Angiotensin II receptor blockers differentially affect CYP11B2 expression in human adrenal H295R cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsuda K, Uruno A, Kogure N, Sugawara K, Shimada H, Nezu M, Saito-Ito T, Iki Y, Kudo M, Shimizu K, Sato I, Yoshikawa T, Satoh F, Ito R, Yokoyama A, Rainey WE, Saito-Hakoda A, Ito S, Sugawara A.
  • 雑誌名: Mol Cell Endocrinol. 巻: 383(1-2) 号: 1-2 ページ: 60-68
  • DOI: 10.1016/j.mce.2013.12.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isocitrate dehydrogenase mutation is frequently observed in giant cell tumor of bone (2014)
  • 著者名/発表者名: Kato-Kaneko M, Liu X, Oki H, Ogasawara S, Nakamura T, Saidoh N, Tsujimoto Y, Matsuyama Y, Uruno A, Sugawara M, Tsuchiya T, Yamakawa M, Yamamoto M, Takagi M, Kato Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 105 号: 6 ページ: 744-748
  • DOI: 10.1111/cas.12413
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transcription factor NF-E2-related factor 1 impairs glucose metabolism in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirotsu Y, Higashi C, Fukutomi T, Katsuoka F, Tsujita T, Yagishita Y, Matsuyama Y, Motohashi H, Uruno A, and Yamamoto M.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 19 号: 8 ページ: 650-665
  • DOI: 10.1111/gtc.12165
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transcription factor Nrf1 negatively regulates the cystine/glutamate transporter and lipid-metabolizing enzymes (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsujita T, Peirce V, Baird L, Matsuyama Y, Takaku M, Walsh SV, Griffin JL, Uruno A, Yamamoto M, and Hayes JD.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 34 号: 20 ページ: 3800-3816
  • DOI: 10.1128/mcb.00110-14
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Retinoic acid receptor-α up-regulates proopiomelanocortin gene expression in AtT20 corticotroph cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Uruno, A.; Saito-Hakoda, A.; Yokoyama, A.; Kogure, N.; Matsuda, K.; Parvin, R.; Shimizu, K.; Sato, I.; Kudo, M.; Yoshikawa, T.; Kagechika, H.; Iwasaki, Y.; Ito, S.; Sugawara, A.
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 61 号: 11 ページ: 1105-1114
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ14-0115
  • NAID: 130004677954
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nrf2 induces fibroblast growth factor 21 in diabetic mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Furusawa Y, Uruno A, Yagishita Y, Higashi C, and Yamamoto M.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 19 号: 12 ページ: 864-878
  • DOI: 10.1111/gtc.12186
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 糖尿病におけるKeap1-Nrf2系の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宇留野晃、柳下陽子、山本雅之
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台（仙台国際センター）
  • 年月日: 2016-09-25
  • 招待講演
• [学会発表] Nrf2によるグリコーゲン分枝鎖酵素遺伝子発現制御機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 相川享、宇留野晃、柳下陽子、山本雅之
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台（仙台国際センター）
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] A novel Nrf2 inducer TFM-735 ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Higashi C, Hayashi M, Tsuda N, Kawaji A, Nakao K, Satoh F, Nakamura M, Furusako S, Saito R, Suzuki T, Uruno A, Yamamoto M.
  • 学会等名: The 32nd Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis
  • 発表場所: ロンドン（イギリス）
  • 年月日: 2016-09-14
  • 国際学会
• [学会発表] Identification and Evaluation of Isothiazole-Based Novel Nrf2 inducers (2016)
  • 著者名/発表者名: Saitoh F, Kamino T, Nakahara M, Mizuno T, Takeuchi K, Arai Y, Chiyoda K, Kawamoto M, Maeda Y, Higashi C, Hayashi M, Tsuda N, Kawaji A, Murai T, Uchida K, Kamiya M, Naba H, Nakao K, Furusako S, Uruno A, Yamamoto M.
  • 学会等名: The 35th National Medicinal Chemistry Symposium
  • 発表場所: シカゴ（アメリカ合衆国）
  • 年月日: 2016-06-26
  • 国際学会
• [学会発表] イソチアゾール骨格を有する新規Nrf2活性化剤の創製 (2016)
  • 著者名/発表者名: 斉藤文彦、神野智之、中原基、水野貴志、竹内勝俊、荒井ゆかり、千代田幸治、川本雅毅、前田能崇、東知佳、林真貴子、津田直人、河路淳子、村井武彦、内田一也、神谷昌嗣、那波弘康、中尾一成、古迫正司、宇留野晃、山本雅之
  • 学会等名: 第34回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: つくば（つくば国際会議場）
• [学会発表] 骨格筋におけるNrf2のグリコーゲン代謝制御機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 宇留野晃、柳下陽子、山本雅之
  • 学会等名: 第88回日本生化学会大会合同大会(BMB2015)
  • 発表場所: 神戸 (神戸ポートアイランド)
  • 年月日: 2015-12-03
• [学会発表] Keap1-Nrf2システムによるTrsp欠失マウス膵β細胞および視床下部の酸化ストレス防御機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 柳下陽子、福富俊明、宇留野晃、山本雅之
  • 学会等名: 第38回分子生物学会/第88回日本生化学会大会合同大会(BMB2015)
  • 発表場所: 神戸 (神戸ポートアイランド)
  • 年月日: 2015-12-03
• [学会発表] Nrf2 regulates glucose metabolism-related genes (2015)
  • 著者名/発表者名: Yagishita Y, Uruno A, Katsuoka F, Funayama R, Nakayama K, Kensler TW, Yamamoto M.
  • 学会等名: 27th Annyal UPCI Scientific Retreat
  • 発表場所: Pittsburgh (アメリカ合衆国)
  • 年月日: 2015-06-18
  • 国際学会
• [学会発表] レチノイドX受容体アゴニストPA024が副腎CYP11B2発現・アルドステロン分泌に及ぼす影響の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木大、箱田明子、清水恭子、パービンレハナ、宇留野晃、青木聡、佐藤郁子、島田洋樹、小暮直敬、藤原幾磨、伊藤貞嘉、影近弘之、横山敦、菅原明
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 東京 (ホテルニューオータニ)
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] 種々のレチノイドX受容体アゴニストは, AtT20細胞の増殖・アポトーシス・Pomc発現・ACTH分泌に異なる影響を及ぼす (2015)
  • 著者名/発表者名: 箱田明子、宇留野晃、清水恭子、パービンレハナ、横山敦、吉川雄朗、工藤正孝、影近弘之、岩崎泰正、伊藤貞嘉、菅原明
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 東京 (ホテルニューオータニ)
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] Pomc遺伝子のグルココルチコイドによるネガティブ・レギュレーションにおけるNeuroD1の関与 (2015)
  • 著者名/発表者名: パービンレハナ、箱田明子、清水恭子、宇留野晃、鈴木大、青木聡、島田洋樹、小暮直敬、工藤正孝、岩崎泰正、伊藤貞嘉、横山敦、菅原明
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 東京 (ホテルニューオータニ)
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] Nrf2 regulates glycogen metabolism in skeletal muscle. (2015)
  • 著者名/発表者名: Uruno A, Yagishita Y, Yamamoto M.
  • 学会等名: The Keap1/Nrf2 Pathway in Health and Disease
  • 発表場所: Cambridge (Robinson College)
  • 年月日: 2015-01-07
• [学会発表] Nrf2 regulates glucose metabolism-related genes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yagishita Y, Uruno A, Katsuoka F, Funayama R, Nakayama K, Yamamoto M.
  • 学会等名: The Keap1/Nrf2 Pathway in Health and Disease
  • 発表場所: Cambridge (Robinson College)
  • 年月日: 2015-01-07
• [学会発表] Nrf2による酸化ストレス糖尿病モデルマウスの膵β細胞保護 (2014)
  • 著者名/発表者名: 柳下陽子、宇留野晃、福富俊明、菅原明、山本雅之
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都（国立京都国際会館）
  • 年月日: 2014-10-17
• [学会発表] Nrf2による糖尿病の発症抑制作用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 宇留野晃、古澤祐樹、柳下陽子、山本雅之
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都（国立京都国際会館）
  • 年月日: 2014-10-17
• [学会発表] Keap1-Nrf2システムは糖尿病発症を抑制する (2014)
  • 著者名/発表者名: 宇留野晃、古澤祐樹、柳下陽子、福富俊明、山本雅之
  • 学会等名: 第80回日本生化学会東北支部例会
  • 発表場所: 秋田（アキタパークホテル）
  • 年月日: 2014-05-10
• [図書] Molecular Nutrition and Diabetes, 1st Edition. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yagishita Y, Uruno A, Yamamoto M
  • 総ページ数: 400
  • 出版者: Elsevier Science B.V.
• [備考] 酸化ストレスが糖尿病を引き起こすメカニズムを解明
  • URL: http://www.med.tohoku.ac.jp/news/3391.html
• [備考]
  • URL: http://www.dmbc.med.tohoku.ac.jp/official/index.html