造血器腫瘍発症における疾患関連EED遺伝子変異体の機能解析

• 研究課題/領域番号: 26460391
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 近畿大学 (2016); 広島大学 (2014-2015)
• 研究代表者: 上田 健 近畿大学, 医学部, 講師 (60585149)
• 研究分担者: 本田 浩章 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (40245064)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: エピジェネティクス

研究成果の概要

ポリコーム複合体PRC2 (Polycomb repressive complex 2)は、ヒストンH3の27番目のリジン残基 (H3K27)をメチル化して転写抑制に寄与するとされるタンパク質複合体である。私達は、以前に骨髄異形成症候群において、PRC2の構成因子のひとつであるEEDの遺伝子変異を同定した。本研究では、疾患関連EED Ile363Met変異を有するノックインマウスを用いて変異の機能を個体レベルで解析した。その結果、変異マウスでは、H3K27トリメチル化のピークから周辺への伝播障害を伴い、造血細胞の自律的増殖と造血器腫瘍発生率の増加を呈することが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Propagation of tri-methylated H3K27 regulated by EED is required for embryogenesis, hematopoietic maintenance, and tumor suppression. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueda T, Nakata Y, Nagamachi A, Yamasaki N, Kanai A, Matsui H, Honda ZI, Oda H, Wolff L, Inaba T, Honda H.
  • 雑誌名: PNAS 巻: 113(37) 号: 37 ページ: 10370-10375
  • DOI: 10.1073/pnas.1600070113
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Maintenance of the functional integrity of mouse hematopoiesis by EED and promotion of leukemogenesis by EED haploinsufficiency (2016)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K-I, Ueda T, Yamasaki N, Nakata Y, Sera Y, Nagamachi A, Miyama T, Kobayashi H, TakuboK, Kanai A, Oda H, Wolff l, Honda Z-1, Ichinohe T, Matsubara A, Suda T, Inaba T, Honda H
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 29454-29454
  • DOI: 10.1038/srep29454
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Fbxl10 overexpression in murine hematopoietic stemcells induces leukemia involving metabolic activation and upregulation of Nsg2 (2015)
  • 著者名/発表者名: Ueda T, Nagamachi A, Takubo K, Yamasaki N, Matsui H, Kanai A, Nakata Y, Ikeda K Konuma T, Oda H, Wolff L, Honda Z, Wu X, Helin K, Iwama A, Suda T, Inaba T, Honda H.
  • 雑誌名: Blood 巻: 125 号: 22 ページ: 3437-3446
  • DOI: 10.1182/blood-2014-03-562694
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fbxl10 overexpression in murine hematopoietic stem cells induces leukemia involving metabolic activation and upregulation of Nsg2 (2015)
  • 著者名/発表者名: Ueda T, Nagamachi A, Takubo K, Yamasaki N, Matsui H, Kanai A, Nakata Y, Ikeda K Konuma T, Oda H, Wolff L, Honda Z, Wu X, Helin K, Iwama A, Suda T, Inaba T, Honda H.
  • 雑誌名: Blood 巻: 125
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] EED変異体によるPRC2活性化障害の造血器腫瘍発症における役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 上田健、中田雄一郎、長町安希子、山崎憲政、金井昭教、松井啓隆、稲葉俊哉、本田浩章
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター (宮城)
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] ヒストン脱メチル化酵素Fbxl10の白血病発症における機能解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 上田健、池田健一郎
  • 学会等名: 第20回日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: 別府国際コンベンションセンター (大分)
  • 年月日: 2016-05-31
• [学会発表] ヒストン脱メチル化酵素Fbxl10の白血病における機能解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 上田 健、長町安希子、中田雄一郎、山崎憲政、稲葉俊哉、本田浩章
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学大会 合同大会 （ポスター)
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Disease-associated EED Ile363Met mutation increases susceptibility to hematologic malignancies (2014)
  • 著者名/発表者名: 上田 健, 長町安希子,中田雄一郎, 山崎憲政, 松井啓隆, 本田浩章
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-10-16