BRCA1を介した高次クロマチン構造に特異的なDNA損傷修復の解析

• 研究課題/領域番号: 26460402
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 聖マリアンナ医科大学
• 研究代表者: 呉 文文 聖マリアンナ医科大学, 医学研究科, 講師 (10434408)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2016年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: BRCA1 / FANCJ / CtIP / HP1 / H3K9me2 / HKMTi / PARPi / BARD1 / DNA repair / BACH1 / RAP80 / BLM

研究成果の概要

BRCA1-A複合体と拮抗してDNA二本鎖切断の相同組換え修復(HDR)を遂行するBRCA1がBARD1/HP1結合 (BRCA1-H複合体)を介して、ヘテロクロマチンDSB局所に集積する。BRCA1-H複合体の形成にはATM依存的で、ヒストンH3Lys9のジメチル化（H3K9me2）も必要。ヒストンメチル基転移酵素阻害剤（HKMTi）によるH3K9me2の阻害は、BRCA1のDSB局所への集積を阻害し、癌細胞のPARP阻害剤に対する感受性を亢進させる。
BRCA1-B複合体およびBRCA1-C複合体の形成にもBRCA1-H複合体の形成に依存し、ヘテロクロマチン領域のDNA修復に司る。

研究成果

• [雑誌論文] HP1 regulates the localization of FANCJ at sites of DNA double-strand breaks. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wu W, Togashi Y, Johmura Y, Miyoshi Y, Nobuoka S, Nakanishi M, Ohta T.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 107 号: 10 ページ: 1406-1415
  • DOI: 10.1111/cas.13008
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Liganded ERα stimulates the E3 ubiquitin ligase activity of UBE3C to facilitate cell proliferation (2015)
  • 著者名/発表者名: Okada M, Ohtake F, Nishikawa H, Wu W, Saeki Y, Takana K, Ohta T
  • 雑誌名: Molecular Endocrinology 巻: 29 号: 11 ページ: 1646-1657
  • DOI: 10.1210/me.2015-1125
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Class I HDAC inhibitors inhibit the retention of BRCA1 and 53BP1 at the site of DNA damage (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukuda T,Wu W, Okada M,Maeda I, Kojima Y, Hayami R, Miyoshi Y, Tsugawa K, Ohta T
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 106 号: 8 ページ: 1050-1056
  • DOI: 10.1111/cas.12717
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Interaction of BARD1 and HP1 Is Required for BRCA1 Retention at Sites of DNA Damage. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wu W, Nishikawa H, Fukuda T, Vittal V, Asano M, Miyoshi Y, Klevit RE, Ohta T
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 75 号: 7 ページ: 1311-1321
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-14-2796
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MED12 exon 2 mutations in phyllodes tumors of the breast (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagasawa S, Maeda I, Fukuda T, Wu W, Hayami R, Kojima Y, Tsugawa KI, Ohta T
  • 雑誌名: Cancer Med 巻: Epub ahead of print 号: 7 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1002/cam4.462
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The BARD1/HP1 interaction: another clue about heterochromatin involvement in homologous recombination (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukuda T, Tsuruga T, Kuroda T, Takeuchi J, Wu W, Ohta T
  • 雑誌名: Molecular & Cellular Oncology 巻: aEpub ahead of print 号: 2 ページ: 1-3
  • DOI: 10.1080/23723556.2015.1030535
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] HERC2による姉妹染色分体交換とグアニン四量体の抑制 (2016)
  • 著者名/発表者名: 呉文文、六反田奈和、竹内淳、冨樫由希子、賴勇強、西川裕之、 佐伯泰、田中啓二、太田智彦
  • 学会等名: 平成２８年度の「ユビキチン制御」班会議
  • 発表場所: シャトレーゼ ガトーキングダム サッポロ（北海道札幌市）
  • 年月日: 2016-11-16
• [学会発表] ユビキチンリガーゼHERC2とRecQヘリガーゼBLMの相互作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 呉文文
  • 学会等名: 新学術領域「ユビキチンネオバイオロジー」平成27年度第2回領域班会議
  • 発表場所: 南房総富浦ロイヤルホテル（千葉県南房総市）
  • 年月日: 2015-12-16
• [学会発表] ヒストンメチル化を介したBRCA1による相同組換え修復機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 呉文文、福田貴代、敦賀智子、太田智彦、津川浩一郎
  • 学会等名: 第23回日本乳癌学会学術総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-07-02
• [学会発表] BRCA1-BACH1およびBRCA1-CtIP複合体のDNA損傷部位 への集積機序の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 敦賀智子、呉文文、福田貴代、黒田貴子、永澤慧、 太田智彦、津川浩一郎
  • 学会等名: 第23回日本乳癌学会学術総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-07-02
• [学会発表] ヒストンH3ジメチル化を介してDNA損傷部位へ集積するBRCA1はRNF168ユビキチン経路と拮抗する (2014)
  • 著者名/発表者名: 呉 文文, 西川裕之, 福田貴代, 太田智彦
  • 学会等名: 第3回新学術領域「ユビキチン制御」領域会議
  • 発表場所: 西浦温泉ホテル「たつき」（愛知県蒲郡市）
  • 年月日: 2014-12-03 – 2014-12-05
• [学会発表] BRCA1/BARD1 retention at sites of DNA damage through HP1gamma interaction with BRCT domain of BARD1 (2014)
  • 著者名/発表者名: Wu W, Nishikawa H, Fukuda T, Sedukhina AS, Ohta T
  • 学会等名: FEBSEMBO 2014
  • 発表場所: Pairs
  • 年月日: 2014-08-30 – 2014-09-04
• [備考] 聖マリアンナ医科大学大学院 医学研究科 応用分子腫瘍学
  • URL: http://www.marianna-u.ac.jp/t-oncology/results/all.html
• [備考] 聖マリアンナ医科大学応用分子腫瘍学
  • URL: http://www.marianna-u.ac.jp/t-oncology/index.html