原発性胆汁性肝硬変の胆管病変におけるエネルギー代謝の解析と治療戦略

• 研究課題/領域番号: 26460416
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 原田 憲一 金沢大学, 医学系, 教授 (30283112)
• 研究協力者: 佐藤 保則
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2016年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2015年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2014年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
• キーワード: 原発性胆汁性胆管炎 / 慢性非化膿性破壊性胆管炎 / 代謝 / 原発性胆汁性肝硬変 / ピルビン酸脱水酵素複合体 / 解糖系 / 脂肪酸代謝系 / エストロゲン関連受容体 / ピルビン酸脱水素酵素複合体

研究成果の概要

原発性胆汁性胆管炎(肝硬変)(PBC)の胆管障害および胆管細胞死の発生に、解糖系から脂肪酸分解系へのエネルギー代謝へと誘導する分子であるperoxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α (PGC-1α)/estrogen-related receptorα(ERRα)の発現亢進、また酸化ストレスの亢進に起因するアポトーシス調節分子の発現亢進が関与することを明らかにした。解糖系から脂肪酸分解系へのエネルギー代謝の偏位に起因する酸化ストレス誘導性アポトーシス感受性の亢進がCNSDCから胆管消失に関与していると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Pathological Findings of Nonalcoholic Steatohepatitis and Nonalcoholic Fatty Liver Disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto M, Tsujikawa H, Effendi K, Ojima H, Harada K, Zen Y, Kondo F, Nakano M, Kage M, Sumida Y, Hashimoto E, Yamada G, Okanoue T, Koike K.
  • 雑誌名: Pathology International 巻: 67 号: 1 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1111/pin.12485
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide association studies identify PRKCB as a novel genetic susceptibility locus for primary biliary cholangitis in the Japanese population (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawashima M, Honda M, Nakamura M. et al.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 26 号: 3 ページ: 650
  • DOI: 10.1093/hmg/ddw406
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 自己免疫性肝疾患 (2017)
  • 著者名/発表者名: 原田 憲一
  • 雑誌名: 病理と臨床 巻: 35(3) ページ: 218-225
  • 査読あり
• [雑誌論文] 肝血流に由来するびまん性病変 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 保則 原田 憲一
  • 雑誌名: 病理と臨床 巻: 35(3) ページ: 242-248
  • 査読あり
• [雑誌論文] 自己免疫性肝炎の病理学的特徴 (2017)
  • 著者名/発表者名: 原田 憲一 佐藤 保則
  • 雑誌名: Modern physician 巻: 37(3) ページ: 247-250
  • 査読あり
• [雑誌論文] NASH/NAFLDの病理診断 (2017)
  • 著者名/発表者名: 原田 憲一
  • 雑誌名: 消化器・肝臓内科 巻: 1(2) ページ: 190-197
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multicentric Castleman Disease With Tubulointerstitial Nephritis Mimicking IgG4-related Disease: Two Case Reports (2016)
  • 著者名/発表者名: Zoshima T, Yamada K, Hara S, Mizushima I, Yamagishi M, Harada K, Sato Y, Kawano M.
  • 雑誌名: Am J Surg Pathol. 巻: 40(4) 号: 4 ページ: 495-501
  • DOI: 10.1097/pas.0000000000000575
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characterization of intraductal papillary neoplasm of bile duct with respect to histopathological similarities to pancreatic intraductal papillary mucinous neoplasm. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakanuma Y, Kakuda Y, Uesaka K, Miyata T, Yamamoto Y, Fukumura Y, Sato Y, Sasaki M, Harada K, Takase M
  • 雑誌名: Human Pathology 巻: 51 ページ: 103-113
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2015.12.022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatocyte nuclear factor 1α-inactivated hepatocellular adenomas exhibit high 18F-fludeoxyglucose uptake associated with glucose-6-phosphate transporter inactivation (2016)
  • 著者名/発表者名: Kumi Ozaki, Kenichi Harada, Noboru Terayama, Osamu Matsui, Satoshi Saitoh,Yoshito Yomimaru, Takeshi Fujii, Toshifumi Gabata.
  • 雑誌名: Br J Radiol 巻: 89 号: 1063 ページ: 20160265-20160265
  • DOI: 10.1259/bjr.20160265
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adult bile duct strictures: differentiating benign biliary stenosis from cholangiocarcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Nguyen Canh Hiep, Kenichi Harada.
  • 雑誌名: Medical Molecular Morphology 巻: 49(4) 号: 4 ページ: 189-202
  • DOI: 10.1007/s00795-016-0143-6
  • NAID: 120005830589
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A case of ruptured HCC in resolving NASH associated with type 2 diabetes: Is early detection of diabetes-related HCC feasible? (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Ikura, Dina G Tiniakos, Takeshi Tanaka, Kenichi Harada
  • 雑誌名: Journal of Diabetes 巻: ー 号: 3 ページ: 311-313
  • DOI: 10.1111/1753-0407.12493
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 正常肝に発生した細胆管細胞癌の１例 (2016)
  • 著者名/発表者名: 北見 智恵、河内 保之、五十嵐 俊彦、牧野 成人、西村 淳、川原 聖佳子、新国 恵也、原田 憲一
  • 雑誌名: 日本消化器外科学会雑誌 巻: 49(10) ページ: 1006-1015
  • NAID: 130005431735
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of IgG4-related tubulointerstitial nephritis and membranous glomerulonephritis during the (2016)
  • 著者名/発表者名: Shigeto Horita, Hiroshi Fujii, Ichiro Mizushima, Yuhei Fujisawa, Satoshi Hara, Kazunori Yamada, Dai Inoue, Kenichi Nakajima, Kenichi Harada & Mitsuhiro Kawano
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: ー 号: 3 ページ: 542-546
  • DOI: 10.1080/14397595.2016.1245238
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hydrophobic bile acids suppress expression of AE2 in biliary epithelial cells and induce bile duct inflammation in primary biliary cholangitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hisamoto S, Shimoda S, Harada K, Iwasaka S, Onohara S, Chong Y, Nakamura M, Bekki Y, Yoshizumi T, Ikegami T, Maehara Y, He XS, Gershwin ME, Akashi K.
  • 雑誌名: J Autoimmun. 巻: 75 ページ: 150-160
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2016.08.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PBCの病名変更～「肝硬変」から「胆管炎」へ (2016)
  • 著者名/発表者名: 持田 智、田中 篤、原田 憲一、津野 あけみ
  • 雑誌名: 肝臓 巻: 57(10) ページ: 527-537
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathological Findings of NASH and NAFLD (2016)
  • 著者名/発表者名: Effendi K, Harada K, Hashimoto E, Kage M, Koike K, Kondo F, Nakano M, Ojima H,Okanoue T, Sakamoto M, Sumida Y, Tsujikawa H, Yamada G, Zen Y.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: ー 号: 1 ページ: 3-10
  • DOI: 10.1111/hepr.12847
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inflammatory Features of Pancreatic Cancer Highlighted byMonocytes/Macrophages and CD4+ T cells with Clinical Impact. (2015)
  • 著者名/発表者名: Komura T, Sakai Y, Harada K, Kawaguchi K, Takabatake H, Kitagawa H, Wada T, Honda M, Ohta T, Nakanuma Y, Kaneko S.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 106(6) 号: 6 ページ: 672-86
  • DOI: 10.1111/cas.12663
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gadd34 regulates liver regeneration in hepatic steatosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inaba Y, Furutani T, Kimura K, Watanabe H, Haga S, Kido Y, Yamamoto Y, Harada K, Kaneko S, Oyadomari S, Ozaki M, Kasuga M, Inoue H.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 61(4) 号: 4 ページ: 1343-1356
  • DOI: 10.1002/hep.27619
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autophagy and senescence in fibrosing cholangiopathies (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasuni Nakanuma, Motoko Sasaki, Kenichi Harada.
  • 雑誌名: Journal of Hepatology 巻: 62 ページ: 934-945
  • 査読あり
• [雑誌論文] A variant of multicystic biliary hamartoma presenting as an intrahepatic cystic neoplasm. (2015)
  • 著者名/発表者名: Teｔsuro Tominaga, Takafumi Abo, Naoe Kinoshita, Tomonori Murakami, Yasunori Sato, Yasuni Nakanuma, Kenichi Harada, Junichi masuda, Takeshi Nagayasu,Atsushi Nakashima.
  • 雑誌名: Clin J Gastroenterol. 巻: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Altered intrahepatic microcirculation of idiopathic portal hypertension in relation to glutamine synthetase expression (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasunori Sato, Kenichi Harada, Motoko Sasaki, and Yasuni Nakanuma.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: - 号: 13 ページ: 1323-1330
  • DOI: 10.1111/hepr.12506
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autoantibody status and histological variables influence biochemical rewsponse to treatment and long-term outcomes in Japanese patients with primary biliary cirrhosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Minoru nakamura, Hisayoshi Kondo, Atsushi Tanaka, Atsumasa Komori, Masahiro Ito, Kazuhide Yamamoto, Hiromasa Ohira, Mikio Zeniya, Etsuko Hasimoto, Masao Honda,Shuichi Kaneko, Yoshiyuki Ueno, Kentaro Kikuchi, Shinji Shimoda, Kenichi Harada ,et al.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 45 ページ: 846-855
  • 査読あり
• [雑誌論文] Natural killer cells regulate T cell immune responses in primary biliary cirrhosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimoda S, Hisamoto S, Harada K, Iwasaka S, Chong Y, Nakamura M, Bekki Y, Yoshizumi T, Shirabe K, Ikegami T, Maehara Y, He XS, Gershwin ME, Akashi K.
  • 雑誌名: Hepatology. 巻: 62 号: 6 ページ: 1817-1827
  • DOI: 10.1002/hep.28122
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 胆道における自然免疫 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田 憲一
  • 雑誌名: 病理と臨床 巻: 33(3) ページ: 324-326
  • 査読あり
• [雑誌論文] 胆道疾患の画像診断―基本から最近の進歩まで 臨床病理 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田 憲一
  • 雑誌名: 画像診断 巻: 35(6) ページ: 637-648
  • 査読あり
• [雑誌論文] Canals of Hering loss relates to the progression of the histological (2015)
  • 著者名/発表者名: Kakuda Y, Harada K, Nakanuma Y.
  • 雑誌名: J Clin Pathol. 巻: 68(2) 号: 2 ページ: 141-7
  • DOI: 10.1136/jclinpath-2014-202417
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Alteration of energy metabolism in the pathogenesis of bile duct lesions in primary biliary cirrhosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Harada K, Kakuda Y, Sato Y, Ikeda H, Shimoda S, Yamamoto Y, Inoue H, Ohta H, Kasashima S, Kawashima A, Nakanuma Y.
  • 雑誌名: J Clin Pathol 巻: 67(5) 号: 5 ページ: 396-402
  • DOI: 10.1136/jclinpath-2013-201815
  • NAID: 120005469783
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinicopathological study of primary biliary cirrhosis with interface hepatitis compared to autoimmune hepatitis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi M, Kakuda Y, Harada K, Sato Y, Sasaki M, Ikeda H, Terada M, Mukai M, Kaneko S, Nakanuma Y.
  • 雑誌名: World J Gastroenterol. 巻: 20 号: 13 ページ: 3597-608
  • DOI: 10.3748/wjg.v20.i13.3597
  • NAID: 120007139982
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Significance of oestrogen-related receptor γ on biliary epithelial cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Harada K, Yuko K, Sato Y, Ikeda H, Nakanuma Y.
  • 雑誌名: J Clin Pathol. 巻: 67(7) 号: 7 ページ: 566-72
  • DOI: 10.1136/jclinpath-2013-201735
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 初学者のための病理 (2017)
  • 著者名/発表者名: 原田憲一
  • 学会等名: School of AutoImmune Liver Disease(SAIL)
  • 発表場所: セミナーハウス クロス・ウェーブ幕張(千葉県千葉市）
  • 年月日: 2017-01-07
  • 招待講演
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変の最近の知見 (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田 憲一
  • 学会等名: 第４３回臨床医のための神奈川肝臓病理研究会
  • 発表場所: ローズホテル横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-03-19
  • 招待講演
• [学会発表] 教育講演：肝臓の病理 (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田 憲一
  • 学会等名: 平成２８年度日本肝臓学会教育講演会（単独開催）
  • 発表場所: グランキューブ大阪 大阪国際会議場(大阪府大阪市）
  • 招待講演
• [学会発表] 原発性胆汁性胆管炎の病態 (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田 憲一
  • 学会等名: 慶應大学医学部 病理学教室セミナー
  • 発表場所: 慶應大学医学部 孝養舎(東京都新宿区）
  • 招待講演
• [学会発表] 肝臓フォーラム「名医のおはなし-肝臓-」：肝臓のはたらき (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田 憲一
  • 学会等名: 平成２８年度公益財団法人ウイルス肝炎研究財団 市民公開講座
  • 発表場所: 福井県県民ホール(福井県福井市）
  • 招待講演
• [学会発表] 肝胆道系疾患の新潮流 「肝胆道系疾患の多様性」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田 憲一
  • 学会等名: 2016年IAP日本支部病理学教育セミナー 病理診断講習会
  • 発表場所: 金沢大学十全講堂(石川県金沢市）
  • 招待講演
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変の病態および診断に関する最近の話題 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田 憲一
  • 学会等名: 第７回福島県自己免疫性肝疾患研究会
  • 発表場所: ホテルサンルートプラザ福島（福島県福島市）
  • 年月日: 2015-11-07
  • 招待講演
• [学会発表] 肝胆道系疾患の病態生理とその治療戦略 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田 憲一
  • 学会等名: 第１７回金沢医科大学大学院医学研究セミナー
  • 発表場所: 金沢医科大学医学教育棟（石川県河北郡）
  • 年月日: 2015-10-27
  • 招待講演
• [学会発表] Cahges in the histopathologic criteria for diagnosis of nonalcoholic steatohepatitis: Historical perspective and future directions. (2015)
  • 著者名/発表者名: Y. Ikura, K. Harada, T. Okanoue
  • 学会等名: 第１９回日本肝臓学会大会 ＪＤＤＷ２０１５
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪（東京都港区）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変(PBC)における標的細胞と攻撃細胞の階層的関係性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 下田 慎治、久本 仁美、原田 憲一
  • 学会等名: 第１１回広島肝臓プロジェクト研究センター シンポジウム
  • 発表場所: ホテルグランヴィア広島（広島県広島市）
  • 年月日: 2015-07-04
• [学会発表] 自己免疫性肝疾患からの発癌 －疫学的調査結果からの発癌機序に関する考察－ (2014)
  • 著者名/発表者名: 原田憲一
  • 学会等名: 第４６回臨床分子形態学会
  • 発表場所: TKP市ヶ谷カンファレンスセンター（東京都新宿区）
  • 年月日: 2014-10-17 – 2014-10-18
• [学会発表] PBCの病態および診断に関する最近の知見 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原田憲一
  • 学会等名: 第10回 新潟PBC研究会
  • 発表場所: 新潟グランドホテル（新潟県新潟市）
  • 年月日: 2014-06-26
  • 招待講演
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変の障害胆管における自然免疫応答とエネルギー代謝の変化 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原田憲一、中沼安二
  • 学会等名: 第５０回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ（東京都千代田区）
  • 年月日: 2014-05-29 – 2014-05-30
• [図書] The Liver in Systemic Diseases （Hiromasa Ohira Editor） (2016)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Harada
  • 総ページ数: 512
  • 出版者: Springer
• [図書] IgG4-Related Kidney Diseases (2016)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Harada, Yoshifumi Ubara
  • 総ページ数: 512
  • 出版者: Springer
• [図書] NASH・NAFLDの診療ガイド2015 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田 憲一 ほか日本肝臓学会NASH診断WG病理医協議会
  • 総ページ数: 54
  • 出版者: 文光堂
• [図書] 胆道疾患を診る医師のための胆道病理テキスト (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田 憲一, 佐々木 素子、佐藤 保則、斉川 邦和
  • 総ページ数: 384
  • 出版者: 南江堂