メルケル細胞癌のMCPyV陽性群と陰性群の発癌機序比較に基づく治療法探索

• 研究課題/領域番号: 26460433
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 鳥取大学
• 研究代表者: 林 一彦 鳥取大学, 医学部, 教授 (30180962)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: メルケル細胞癌 / ポリオーマウイルス / がん遺伝子 / 遺伝子変異 / 接着因子 / 予後 / 口腔腫瘍 / 顎骨腫瘍 / 増殖マーカー / CK20陰性 / 免疫グロブリン / 新規ウイルス検出法 / シグナル伝達系

研究成果の概要

MCPyV陽性症例群とMCPyV陰性症例群が形態学的に異なり、MCPyV陽性群よりMCPyV陰性群の方が予後不良であり、MCPyV陽性群はMCPyV-LTがRbの機能を抑制して細胞回転を促進するのに対して、MCPyV陰性群はp53遺伝子の変異が多い。
今回、Akt/mTOR/4E-BP1 Pathway Signal発現や接着因子CADM1の発現が予後と相関し、免疫グロブリンがMCPyV陽性群のみに発現する等、両者の発癌機構に相違があることを示した。Langerhans cell histiocytosis症例で高率にMCPyVが検出できることや 新規の抗体やISH法の開発等を報告してきた。

研究成果

• [国際共同研究] Department of Histopathology,/the Christie NHS Foundation Trust,/Manchester(United Kingdom)
• [国際共同研究] Department of Histopathology/The Christie NHS Foundation Trust/Wilmslow Road, Manchester(United Kingdom)
• [雑誌論文] Comment on 'Cytokeratin 20-negative Merkel cell carcinoma is infrequently associated with the Merkel cell polyomavirus'. (2016)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki T, Matsushita M, Nonaka D, Murakami I, Hayashi K.
  • 雑誌名: Mod Pathol. 巻: 29 号: 1 ページ: 89-90
  • DOI: 10.1038/modpathol.2015.69
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Lower expression of CADM1 and higher expression of MAL in Merkel cell carcinomas are associated with Merkel cell polyomavirus infection and better prognosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Iwasaki, Michiko Matsushita, Daisuke Nonaka, Keiko Nagata, Masako Kato, Satoshi Kuwamoto, Ichiro Murakami, Kazuhiko Hayashi
  • 雑誌名: Hum Pathol 巻: 48 ページ: 1-8
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Thyrotropin receptor antibody (TRAb)-IgM levels are markedly higher than TRAb-IgG levels in Graves’ disease patients and controls, and TRAb-IgM production is related to EBV reactivation. (2016)
  • 著者名/発表者名: K Kumata, K Nagata, M Matsushita, S Kuwamoto, M Kato, I Murakami, S Fukata, K Hayashi
  • 雑誌名: Viral Immunol. 巻: 29 号: 8 ページ: 459-463
  • DOI: 10.1089/vim.2016.0043
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Lower expression of CADM1 and higher expression of MAL in Merkel cell carcinomas are associated with Merkel cell polyomavirus infection and better prognosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki T, Matsushita M, Nonaka D, Nagata K, Kato M, Kuwamoto S, Murakami I, Hayashi K
  • 雑誌名: Hum Pathol. 巻: 48 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2015.09.030
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Low prevalence of Merkel cell polyomavirus with low viral loads in oral and maxillofacial tumours or tumour-like lesions from immunocompetent patients: Absence of Merkel cell polyomavirus-associated neoplasms. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanio S, Matsushita M, Kuwamoto S, Horie Y, Kodani I, Murakami I, Ryoke K, Hayashi K.
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol. 巻: 3 ページ: 1301-1306
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Phosphohistone-H3 (PHH3) is prognostic relevant in Merkel cell carcinomas but Merkel cell polyomavirus is a more powerful prognostic factor than AJCC clinical stage, PHH3, Ki-67 or mitotic indices. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki T, Matsushita M, Nonaka D, Kato M, Nagata K, Murakami I, Hayashi K.
  • 雑誌名: Pathol Int. 2015 Aug;65(8):404-9. doi: 10.1111/pin.12305. 巻: 65 号: 8 ページ: 404-409
  • DOI: 10.1111/pin.12305
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Multiple Skin Cancers in a Renal Transplant Recipient: A Patient Report with Analyses of Human Papillomavirus and Human Polyomavirus Infection. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kaneda T, Matsushita M, Iwasaki T, Ishiguro N, Koide T, Hayashi K, Kitamura Y.
  • 雑誌名: Yonago Acta Med. 巻: 58 ページ: 145-150
  • NAID: 120005663723
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Acute-phase ITIH4 levels distinguish multi-system from single-system Langerhans cell histiocytosis via plasma peptidomics (2015)
  • 著者名/発表者名: Murakami I, Oh Y, Morimoto A, Sano H, Kanzaki S, Matsushita M, Iwasaki T, Kuwamoto S, Kato M, Nagata K, Hayashi K, Imashuku S, Gogusev J, Jaubert F, Oka T, Yoshino T.
  • 雑誌名: Clin Proteomics. 巻: 12 号: 1 ページ: 16-16
  • DOI: 10.1186/s12014-015-9089-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Interleukin-1 loop model for pathogenesis of Langerhans cell histiocytosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Murakami I, Matsushita M, Iwasaki T, Kuwamoto S, Kato M, Nagata K, Horie Y, Hayashi K, Imamura T, Morimoto A, Imashuku S, Gogusev J, Jaubert F, Takata K, Oka T, Yoshino T.
  • 雑誌名: Cell Commun Signal 巻: 13 号: 1 ページ: 13-13
  • DOI: 10.1186/s12964-015-0092-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of a Langerhans cell histiocytosis lesion cell line with dermal dendritic cell characteristics. (2015)
  • 著者名/発表者名: Murakami I, Gogusev J, Jaubert F, Matsushita M, Hayashi K, Miura I, Tanaka T, Oka T, Yoshino T.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 巻: 33 号: 1 ページ: 171-8
  • DOI: 10.3892/or.2014.3567
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of Akt/mTOR/4E-BP1 pathway signal activation and mutations of PIK3CA in Merkel cell polyomavirus-positive and Merkel cell polyomavirus-negative carcinomas. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki T, Matsushita M, Nonaka D, Kuwamoto S, Kato M, Murakami I, Nagata K, Nakajima H, Sano S, Hayashi K.
  • 雑誌名: Hum Pathol. 巻: 46 号: 2 ページ: 210-6
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2014.07.025
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Immunoglobulin expressions are only associated with MCPyV-positive Merkel cell carcinomas but not with MCPyV-negative ones: comparison of prognosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Murakami I, Takata K, Matsushita M, Nonaka D, Iwasaki T, Kuwamoto S, Kato M, Mohri T, Nagata K, Kitamura Y, Yoshino T, Hayashi K.
  • 雑誌名: Am J Surg Pathol. 巻: 38 号: 12 ページ: 1627-1635
  • DOI: 10.1097/pas.0000000000000279
  • 査読あり
• [雑誌論文] A new in situ hybridization and immunohistochemistry with a novel antibody to detect small T-antigen expressions of Merkel cell polyomavirus (MCPyV). (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsushita M, Nonaka D, Iwasaki T, Kuwamoto S, Murakami I, Kato M, Nagata K, Kitamura Y, Hayashi K.
  • 雑誌名: Diagn Pathol 巻: 9 号: 1 ページ: 65-65
  • DOI: 10.1186/1746-1596-9-65
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High viral load of Merkel cell polyomavirus DNA sequences in Langerhans cell sarcoma tissues. (2014)
  • 著者名/発表者名: Murakami I, Matsushita M, Iwasaki T, Kuwamoto S, Kato M, Horie Y, Hayashi K, Gogusev J, Jaubert F, Nakamoto S, Yamakawa M, Nakamine H, Takata K, Oka T, Yoshino T.
  • 雑誌名: Infect Agent Cancer 巻: 9 号: 1 ページ: 15-15
  • DOI: 10.1186/1750-9378-9-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Merkel cell polyomavirus (MCPyV) strains in Japanese merkel cell carcinomas (MCC) are distinct from Caaucasian type MCPyVs: genetic variability and phyllogeeny of MCPyV genomes oobtained from Japanese MCPyV-infected MCCs (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsushita M,Iwasaki T, Kuwamoto S, Kato M, Nagata K, Murakami I, Kitamura Y, Hayashi K
  • 雑誌名: Virus Genes 巻: 48 号: 2 ページ: 233-242
  • DOI: 10.1007/s11262-013-1023-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Merkel cell polyomavirus DNA sequences in peripheral blood and tissues from patients with Langerhans cell histiocytosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Murakami I, Matsushita M, Iwasaki T, Kuwamoto S, Kato M, Horie Y, Hayashi K, Imamura T, Morimoto A, Imashuku S, Gogusev J, Jaubert F, Takata K, Oka T, Yoshino T.
  • 雑誌名: Hum Pathol. 巻: 45 号: 1 ページ: 119-126
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2013.05.028
  • 査読あり
• [学会発表] Expression of a long non-coding RNA NEAT1 is significantly higher in MCPyV-positive Merkel cell carcinomas than MCPyV-negative ones. (2016)
  • 著者名/発表者名: Gen Akizuki, Katsutoshi Imamura, Toshimichi Yamada, Aiko Sato, Rena Mizutani, Michiko Matsushita, Takeshi Iwasaki, Daisuke Nonaka, Satoshi Kuwamoto, Keiko Nagata, Masako Kato, Nobuyoshi Akimitsu, Kazuhiko Hayashi
  • 学会等名: European Congress of Patholgy
  • 発表場所: Cologne, Germany
  • 年月日: 2016-09-25
  • 国際学会
• [学会発表] The relations of JAK-STAT signaling expressions to MCPyV-infection and outcome in Merkel cell carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Michiko Matsushita, Takeshi Iwasaki, Daisuke Nonaka, Satoshi Kuwamoto, Keiko Nagata, Masako Kato, Yukisato Kitamura, Kazuhiko Hayashi
  • 学会等名: 28th European Congress of Patholgy
  • 発表場所: Cologne, Germany
  • 年月日: 2016-09-25
  • 国際学会
• [学会発表] Biphasic production of immunoglobulin from EBV reactivated PBMCs in Graves’ disease patients and controls (2016)
  • 著者名/発表者名: Keiko Nagata, Keisuke Kumata, Yuji Nakayama, Yukio Satoh, Michiko Matsushita, Ichiro Murakami, Satoshi Kuwamoto, Masako Kato, Hirotsugu Sugihara, Kazuhiko Hayashi
  • 学会等名: 28th European Congress of Patholgy
  • 発表場所: Cologne, Germany
  • 年月日: 2016-09-25
  • 国際学会
• [学会発表] メルケル細胞癌におけるJAK-STAT経路活性化とMCPyVおよび予後との関 係 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松下倫子、岩崎健、野中大輔、桑本聡史、長田佳子、加藤雅子、北村幸郷、林 一彦
  • 学会等名: 第105回病理学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター、（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-05-12
• [学会発表] メルケル細胞癌におけるHedgehog signal発現とMCPyV感染および予後 との関連 (2016)
  • 著者名/発表者名: 黒見晃行、松下倫子, 岩崎健、野中大輔、桑本聡史、長田佳子、加藤雅子、北村幸郷、林 一彦
  • 学会等名: 第105回病理学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター、（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-05-12
• [学会発表] Higher CADM1 expression and lower MAL expression in Merkel cell carcinomas (MCCs) are associated with MCPyV-negative MCCs and unfavorable outcome (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Iwasaki, Michiko Matsushita, Daisuke Nonaka, Ichiro Murakami, Masako Kato, Satoshi Kuwamoto, Keiko Nagata, Kazuhiko Hayashi
  • 学会等名: 27th European Congress of Pathology
  • 発表場所: Belgrade, Serbia,
  • 年月日: 2015-09-09
  • 国際学会
• [学会発表] Activation-induced deaminase (AID) gene expressions in Merkel cell carcinomas.by immunohistochemical and molecular analysis (2015)
  • 著者名/発表者名: Michiko Matsushita, Takeshi Iwasaki, Satoshi Kuwamoto, Daisuke Nonaka, Keiko Nagata, Ichiro Murakami, Masako Kato, Yukisato Kitamura, Kazuhiko Hayashi
  • 学会等名: 27th European Congress of Pathology
  • 発表場所: Belgrade, Serbia,
  • 年月日: 2015-09-05
  • 国際学会
• [学会発表] Epstein-Barr virus reactivation stimulates the expression of activation-induced cytidine deaminase in PBMCs from Graves’ disease patients and healthy controls (2015)
  • 著者名/発表者名: Keiko Nagata, Yuji Nakayama, Yukio Satoh, Keisuke Kumata, Michiko Matsushita, Shunsuke Tanio, Ichiro Murakami, Satoshi Kuwamoto, Masako Kato, Hirotsugu Sugihara, Kazuhiko Hayashi
  • 学会等名: 27th European Congress of Pathology
  • 発表場所: Belgrade, Serbia
  • 年月日: 2015-09-05
  • 国際学会
• [学会発表] 多変量解析によるメルケル細胞癌の予後予測因子の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 桑本聡史、松下倫子、野中大輔、岩崎健、村上一郎、加藤雅子、林一彦
  • 学会等名: 第１０4回日本病理学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-04-30
• [学会発表] メルケル細胞癌のポリオーマウイルス(MCPyV)陽性群と陰性群におけるB細胞関連因子と免疫グロブリン発現の比較検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Hayashi, Daisuke Nonaka, Michiko Matsushita, Katsuyoshi Takata, Takeshi Iwasaki, Satoshi Kuwamoto, Masako Kato, Keiko Nagata, Yukisato Kitamura, Tadashi Yoshino, Ichiro Murakami
  • 学会等名: 日本ウイルス学会
  • 発表場所: 横浜市、パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-11-10 – 2014-11-12
• [学会発表] Comparative analysis of B cell-related marker and immunoglobulin expressions between MCPyV-positive and MCPyV-negative Merkel cell carcinomas (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Hayashi, Daisuke Nonaka, Michiko Matsushita, Katsuyoshi Takata, Takeshi Iwasaki, Satoshi Kuwamoto, Masako Kato, Keiko Nagata, Yukisato Kitamura, Tadashi Yoshino, Ichiro Murakami
  • 学会等名: 26th European Congress of Pathology
  • 発表場所: ExCel, London, UK
  • 年月日: 2014-08-30 – 2014-09-03
• [学会発表] Expressions of p63 or/and its isoform, p40, are not correlated with the prognosis of Japanese and British patients with Merkel cell carcinoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Michiko Matsushita, Satoshi Kuwamoto, Daisuke Nonaka, Takeshi Iwasaki, Keiko Nagata, Ichiro Murakami, Masako Kato, Yukisato Kitamura, Kazuhiko Hayashi
  • 学会等名: 26th European Congress of Pathology
  • 発表場所: ExCel, London, UK
  • 年月日: 2014-08-30 – 2014-09-03
• [学会発表] TRAbs production induced by Epstein-Barr virus reactivation in cultured-PBMCs from Graves’ disease patients and healthy controls (2014)
  • 著者名/発表者名: Keiko Nagata, Yuji Nakayama, Katsumi Higaki, Hiromi Miyauchi, Michiko Matsushita, Satoshi Kuwamoto, Masako Kato, Ichiro Murakami, Takeshi Iwasaki, Hiroshi Kimura, Kazuhiko Hayashi
  • 学会等名: 26th European Congress of Pathology
  • 発表場所: ExCel, London, UK
  • 年月日: 2014-08-30 – 2014-09-03
• [学会発表] メルケル細胞癌におけるp63及びp40の発現と生物学的悪性度との相関に関する検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 松下倫子、桑本聡史、野中大輔、岩崎健、村上一郎、加藤雅子、北村幸郷、林一彦
  • 学会等名: 日本病理学会
  • 発表場所: 広島市、広島国際会議場
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26