リプログラミングによるがんの制御法の開発

• 研究課題/領域番号: 26460468
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 堀井 明 東北大学, 医学系研究科, 教授 (40249983)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 膵がん / がん幹細胞 / リプログラミング / 増殖抑制 / EMT / 薬剤耐性 / 細胞遊走能 / 増殖制御 / がん

研究成果の概要

膵がん細胞株２種（PK-8とPK-9）、それぞれに由来するジェムシタビン（以下GEMと略記）耐性細胞株2種（RPK-8とRPK-9）を用い、レンチウイルスで山中4因子を導入し、リプログラミングを試みたが奏功しなかった。さらにTETを用いた方法を試みたが奏功しなかった。しかし、本研究過程で予想外の結果が得られた。RPK-9はGEMを活性化するDCKが薬剤耐性の原因であり、超高濃度のGEMでも耐性を呈するがRPK-8は超高濃度では死滅する。また、幹細胞マーカーと間葉系マーカーの発現亢進、並びに細胞遊走能の亢進が確認され、stemnessとEMTがGEM耐性に密接に関わることがうかがわれた。

研究成果

• [国際共同研究] フロリダ大学(米国)
• [雑誌論文] NDRG2, suppressed expression associates with poor prognosis in pancreatic cancer, is hypermethylated in the second promoter in human gastrointestinal cancers. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamura A, Miura K, Karasawa H, Motoi F, Mizuguchi Y, Saiki Y, Fukushige S, Sunamura M, Shibata C, Unno M, Horii A.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 484 号: 1 ページ: 138-143
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.01.055
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ABCB1 Is Upregulated in Acquisition of Taxane Resistance: Lessons from Esophageal Squamous Cell Carcinoma Cell Lines (2016)
  • 著者名/発表者名: Wang R, Sumarpo A, Saiki Y, Chen N, Sunamura M, Horii A.
  • 雑誌名: The Tohoku Journal of Experimental Medicine 巻: 240 号: 4 ページ: 295-301
  • DOI: 10.1620/tjem.240.295
  • NAID: 130005179373
  • ISSN: 0040-8727, 1349-3329
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Targeted TET oxidase activity through methyl-CpG-binding domain extensively suppresses cancer cell proliferation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi Y, Saiki Y, Horii A, Fukushige S.
  • 雑誌名: Cancer Med 巻: 5 号: 9 ページ: 2522-2533
  • DOI: 10.1002/cam4.830
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 膵癌におけるマイクロサテライト不安定性（MSI）解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 堀井明
  • 雑誌名: 胆と膵 巻: 37 ページ: 803-806
• [雑誌論文] Acquisition of chemoresistance to gemcitabine is induced by a loss-of-function missense mutation of DCK. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakano T, Saiki Y, Kudo C, Hirayama A, Mizuguchi Y, Fujiwara S, Soga T, Sunamura M, Matsumura N, Motoi F, Unno M, Horii A.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 464 号: 4 ページ: 1084-1089
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.07.080
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Technological advances in epigenomics lead to a better understanding of inflammatory diseases, decitabine and H3K27me3. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukushige S, Horii A
  • 雑誌名: Epigenomics 巻: 7 号: 2 ページ: 133-136
  • DOI: 10.2217/epi.14.90
  • 査読あり
• [雑誌論文] Single-dose rosuvastatin ameliorates lung ischemia-reperfusion injury via upregulation of endothelial nitric oxide synthase and inhibition of macrophage infiltration in rats with pulmonary hypertension. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsuo S, Saiki Yu, Adachi O, Kawamoto S, Fukushige S, Horii A, Saiki Yo
  • 雑誌名: J Thorac Cardiovasc Surg 巻: 149 号: 3 ページ: 902-909
  • DOI: 10.1016/j.jtcvs.2014.10.030
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of functional transient receptor potential melastatin 8 (TRPM8) channels in human pancreatic ductal adenocarcinoma cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Cucu D, Chiritoiu G, Petrescu S, Babes A, Stanica L, Duda DG, Horii A, Dima SO, Popescu I.
  • 雑誌名: Pancreas 巻: in press 号: 5 ページ: 795-800
  • DOI: 10.1097/mpa.0000000000000106
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinicopathological study of SDHB mutation-related pheochromocytoma and sympathetic paraganglioma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kimura N, Takekoshi K, Horii A, Morimoto R, Imai T, Oki T, Saito T, Midorikawa S, Arao T, Sugisawa C, Yamada M, Otuka Y, Kurihara I, Sugano K, Nakane M, Fukuuchi A, Kitamoto T, Saitoh J, Nishikawa T, Naruse M.
  • 雑誌名: Endocr Relat Cancer 巻: 21 号: 3 ページ: L13-L16
  • DOI: 10.1530/erc-13-0530
  • 査読あり
• [雑誌論文] S100A4 is frequently overexpressed in lung cancer cells and promotes cell growth and cell motility. (2014)
  • 著者名/発表者名: Chen N, Sato D, Saiki Y, Sunamura M, Fukushige S, Horii A.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: in press 号: 3 ページ: 459-464
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.04.025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Highlights from the latest articles in epigenomics. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukushige S, Horii A
  • 雑誌名: Epigenomics 巻: 6(2) 号: 2 ページ: 171-173
  • DOI: 10.2217/epi.14.2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diversity of microflora in colonic mucus from severe ulcerative colitis patients analyzed by terminal restriction fragment length polymorphism and clone libraries of bacterial 16S rRNA gene sequences. (2014)
  • 著者名/発表者名: Huang IN, Sato Y, Sakamoto M, Ohkuma M, Ohnuma S, Naitoh T, Shibata C, Horii A, Nishimura J, Kitazawa H, Saito T
  • 雑誌名: Adv Microbiol 巻: 4 号: 13 ページ: 857-870
  • DOI: 10.4236/aim.2014.413095
  • 査読あり
• [学会発表] DNA hypermethylation of IRX4 is a frequent event that may confer growth advantage to pancreatic cancer cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinichi Fukushige, Kanchan Chakma, Fuyuhiko Motoi, Michiaki Unno, Akira Horii
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Upregulation of S100A10 is associated with poor prognosis in lung adenocarcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuriko Saiki, Masaki Makita, Kazumori Arai, Akira Sakurada, Yoshinori Okada, Akira Horii
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Functional inactivation of DCK plays an important role for acquisition of gemcitabine resistance. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuriko Saiki, Tomohiro Nakano, Akiyoshi Hirayama, Tomoyoshi Soga, Makoto Sunamura, Fuyuhiko Motoi, Michiaki Unno, Akira Horii
  • 学会等名: 日本病理学会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2016-05-12
• [学会発表] Upregulation of S100A10 is associated with poor prognosis in lung cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Masaki Makita, Yuriko Saiki, Kazumori Arai, Akira Sakurada, Yoshinori Okada, Akira Horii
  • 学会等名: 日本病理学会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2016-05-12
• [学会発表] Targeted TET oxidase activity through methyl-CpG binding domain extensively suppresses cancer cell proliferation (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinichi Fukushige, Yasuhiko Mizuguchi, Kanchan Chakma, Yuriko Saiki, Akira Horii
  • 学会等名: American Association for Cancer Research
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 2016-04-16
  • 国際学会
• [学会発表] Targeted TET oxidase activity through methyl-CpG binding domain extensively suppresses cancer cell proliferation (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinichi Fukushige, Yasuhiko Mizuguchi, Kanchan Chakma, Yuriko Saiki, Akira Horii
  • 学会等名: International Congress of Human Genetics
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2016-04-03
  • 国際学会
• [学会発表] Functional inactivation of DCK plays an important role for acquisition of gemcitabine resistance (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuriko Saiki, Tomohiro Nakano, Akiyoshi Hirayama, Tomoyoshi Soga, Makoto Sunamura, Fuyuhiko Motoi, Michiaki Unno, Akira Horii
  • 学会等名: Tenth AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research: From Biology to Therapeutics
  • 発表場所: Maui（アメリカ合衆国）
  • 年月日: 2016-02-16
  • 国際学会
• [学会発表] Methyl-CpG targeted transcriptional activation (MeTA) induces apoptosis in LNCaP human prostate cancer cells by reactivating hypermethylated genes (2016)
  • 著者名/発表者名: Toshiya Miyauchi, Akira Horii, and Shinichi Fukushige
  • 学会等名: Tenth AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research: From Biology to Therapeutics
  • 発表場所: Maui（アメリカ合衆国）
  • 年月日: 2016-02-16
  • 国際学会
• [学会発表] Upregulation of S100A10 is associated with poor prognosis in lung cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Masaki Makita, Yuriko Saiki, Akira Sakurada, Yoshinori Okada, Akira Horii
  • 学会等名: Tenth AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research: From Biology to Therapeutics
  • 発表場所: Maui（アメリカ合衆国）
  • 年月日: 2016-02-16
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical Utility of Patient Derived Xenografts to Determine Biomarkers of Prognosis and Map Resistance Pathways in EGFR-Mutant Lung Adenocarcinoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Kota Ishizawa, Erin L. Stewart, Celine Mascaux, Shingo Sakashita, Jenna Sykes, Ghassan Allo, Chang-Qi Zhu, Ming Li, Melania Pintilie, Igor Jurisica, Benjamin G. Neel, Ming-Sound Tsao, Akira Horii
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] ABCB1 in side populations is a key ABC transporter essential for acquired taxane-chemoresistance in esophageal cancer cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuriko Saiki, Kota Ishizawa, Makoto Sunamura, Akira Horii
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] DNMT-independent reactivation of hypermethylated genes induces growth suppression and apoptosis in LNCaP cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shinichi Fukushige, Toshiya Miyauchi, Akira Horii
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Human cancer cells acquire chemoresistance to gemcitabine mainly through loss-of-function mutations in the DCK gene (2015)
  • 著者名/発表者名: Akira Horii, Yuriko Saiki, Tomohiro Nakano, Chiharu Kudo, Makoto Sunamura
  • 学会等名: アメリカ癌学会
  • 発表場所: フィラデルフィア（アメリカ合衆国）
  • 年月日: 2015-04-18
  • 国際学会
• [学会発表] Molecular characterization of oncogenic properties of S100A4 in pancreatic and lung cancers, and identification of PRDM2 and IFI27 as the candidate downstream genes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Akira Horii, Na Chen, Hitoshi Sekine, Nobukazu Tsukamoto, Takahiro Tabata, Yuriko Saiki, Shinichi Fukushige, Makoto Sunamura
  • 学会等名: American Society of Human Genetics
  • 発表場所: San Diego Convention Center, USA
  • 年月日: 2014-10-18 – 2014-10-22
• [学会発表] S100A4 is frequently overexpressed in lung cancer cells and promotes cell motility (2014)
  • 著者名/発表者名: Na Chen, Yuriko Saiki, Makoto Sunamura, Shinichi Fukushige, Akira Horii
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 横浜、みなとみらい
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Acquisition of chemoresistance to gemcitabine was caused by a loss-of-function missense mutation in deoxycytidine kinase gene in a human gastric cancer cell line (2014)
  • 著者名/発表者名: Yuriko Saiki, Akiyoshi Hirayama, Masahiro Sugimoto, Tomoyoshi Soga, Makoto Sunamura, Fuyuhiko Motoi, Michiaki Unno, and Akira Horii
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 横浜、みなとみらい
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Methyl-CpG targeted DNA demethylation by TET hydroxylase activity suppresses the growth of cancer cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shinichi Fukushige, Yuriko Saiki, and Akira Horii
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 横浜、みなとみらい
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [備考] Department of Molecular Pathology
  • URL: http://www.molpath.med.tohoku.ac.jp/
• [備考] 分子病理学分野
  • URL: http://www.med.tohoku.ac.jp/org/medical/13/index.html