時計遺伝子DBP/E4BP4を介した膵β細胞による糖代謝制御機構

• 研究課題/領域番号: 26460489
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 太田 康晴 山口大学, 医学部, 准教授(寄附講座等) (60448280)
• 研究分担者: 田口 昭彦 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20634744) ; 秋山 優 山口大学, 医学部附属病院, 助教 (90717547)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 体内時計 / 時計遺伝子 / インスリン分泌 / 2型糖尿病 / 小胞体ストレス / 膵β細胞 / 概日リズム / 生体リズム / DBPシグナル

研究成果の概要

重度の糖尿病をきたすWolfram症候群は、WFS1遺伝子の変異により発症する。我々は、WFS1欠損マウスの膵β細胞において時計遺伝子ネットワークの出力部分の転写因子に異常がある（DBP活性の低下）ことを見出した。DBP活性が膵β細胞特異的に抑制されるような遺伝子改変マウスは顕著なインスリン分泌不全を伴う耐糖能障害を呈していた。正常な膵β細胞は、摂食が始まる時間に備えてインスリンが速やかに分泌されるような準備状態を作るが、DBP活性が抑制されている膵β細胞はこのような準備が出来ないことが示唆された。つまり膵β細胞における体内時計の異常はインスリン分泌不全さらには糖尿病を引き起こす可能性が高い。

研究成果

• [雑誌論文] Clock Gene Dysregulation Induced by Chronic ER Stress Disrupts β-cell Function. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohta Y., Taguchi A., Matsumura T., Nakabayashi H., Akiyama M., Yamamoto K., Fujimoto R., Suetomi R., Yanai A., Shinoda K., Tanizawa Y.
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 18 ページ: 146-156
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2017.03.040
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Wolfram syndrome in the Japanese population; molecular analysis of WFS1 gene and characterization of clinical features. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga K, Tanabe K, Inoue H, Okuya S, Ohta Y, Akiyama M, Taguchi A, Kora Y, Okayama N, Yamada Y, Wada Y, Amemiya S, Sugihara S, Nakao Y, Oka Y, Tanizawa Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 肝細胞特異的E4BP4過剰発現マウスを用いた時計遺伝子を介する糖代謝調節機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松村卓郎、太田康晴、田口昭彦、福田尚文、秋山優、末冨吏佐、山本薫、谷澤幸生、神吉けい太、汐田 剛史
  • 学会等名: 日本糖尿病学会中国四国地方会第54回総会
  • 発表場所: 高知県立県民文化ホール
  • 年月日: 2016-11-11
• [学会発表] Clock gene dysregulation induced by chronic endoplasmic reticulum stress disrupts β-cell function (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasuharu Ohta, Akihiko Taguchi, Takuro Matsumura, Hiroko Nakabayashi, Masaru Akiyama, Risa Suetomi, Akie Yanai, Koh Shinoda, Yukio Tanizawa
  • 学会等名: 11th IDF-WPR Congress & 8th AASD Scientific Meeting
  • 発表場所: Taipei International Convention Center, Taipei, Taiwan
  • 年月日: 2016-10-27
  • 国際学会
• [学会発表] 肝細胞特異的E4BP4過剰発現マウスを用いた時計遺伝子を介する糖代謝調節機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松村卓郎、太田康晴、谷澤幸生
  • 学会等名: 第37回日本肥満学会
  • 発表場所: 東京ファッションタウン
  • 年月日: 2016-10-07
• [学会発表] Clock gene dysreguration induced by chronic ER stress disrupts β-cell function (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasuharu Ohta, Akihiko Taguchi, Takuro Matsumura, Hiroko Nakabayashi, Masaru Akiyama, Risa Suetomi, Akie Yanai, Koh Shinoda, Yukio Tanizawa
  • 学会等名: The Islet Study Group meeting 2016
  • 発表場所: Riessersee Hotel Resort, Garmisch-Partenkirchen, Germany
  • 年月日: 2016-09-16
  • 国際学会
• [学会発表] 肝細胞特異的E4BP4過剰発現マウスを用いた時計遺伝子を介する新たな肝臓の糖代謝調節機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松村卓郎、太田康晴、田口昭彦、中林容子、秋山 優、末冨吏佐、山本薫、谷澤幸生、神吉けい太、汐田剛史
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] DBPシグナルによる インスリン分泌調節機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 太田康晴、田口昭彦、松村卓郎、中林容子、 秋山 優、末富吏佐、谷澤幸生
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] 膵β細胞におけるDBPシグナルはfirst meal摂取時の鋭敏なインスリン分泌にとって重要である (2016)
  • 著者名/発表者名: 松村卓郎、太田康晴、田口昭彦、中林容子、秋山優、末冨吏佐、山本薫、谷澤幸生
  • 学会等名: 第59回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 京都府京都市京都国際会館
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] 肝細胞特異的E4BP4過剰発現マウスを用いた時計遺伝子を介する新たな肝臓の糖代謝調節機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松村卓郎、太田康晴、田口昭彦、中林容子、福田尚文、秋山 優、末冨吏佐、山本薫、谷澤幸生、神吉けい太、汐田剛史
  • 学会等名: 第３回肝臓と糖尿病代謝研究会
  • 発表場所: 金沢市石川県立音楽堂
• [学会発表] 睡眠時無呼吸症候群を合併した２型糖尿病に対するＣＰＡＰ療法は血糖コントロールを改善する (2015)
  • 著者名/発表者名: 太田康晴、中井一彰、谷澤幸生
  • 学会等名: 日本糖尿病学会中国四国地方会第53回総会
  • 発表場所: 鳥取県米子市米子コンベンションセンター
  • 年月日: 2015-10-30
• [学会発表] 膵β細胞特異的E4BP4過剰発現マウスを用いた時計遺伝子を介するインスリン分泌調節機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 太田康晴、松村卓郎、田口昭彦、秋山優、中林容子、末冨吏佐、柳井章江、篠田晃、谷澤幸生
  • 学会等名: 第65回日本体質医学会総会
  • 発表場所: 北海道札幌市札幌コンベンションセンター
  • 年月日: 2015-07-04
• [学会発表] Adrenomedullin Has a Cytoprotective Role in Pancreatic β-Cells Against ER Stress. (2015)
  • 著者名/発表者名: AkiyamaM., Suetomi R., Ohta Y., Nakabayashi H., Kondo M., Tanabe K., Tanizawa Y.
  • 学会等名: 75th Annual Meeting and Scientific Sessions of the American Diabetes Association
  • 発表場所: Boston, MA, USA
  • 年月日: 2015-06-05
  • 国際学会
• [学会発表] 膵ラ氏島におけるアドレノメデュリンは小胞体ストレスに対して自己防御的な作用をもつ (2015)
  • 著者名/発表者名: 末冨吏佐、秋山 優、太田康晴、中林容子、近藤 学、田部勝也、谷澤幸生
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 山口県下関市 グランプラス セント・バレンタイン
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] DBPシグナルはグルコース応答性のインスリン分泌とりわけfirst meal摂取時のインスリン分泌にとって重要である (2015)
  • 著者名/発表者名: 松村卓郎、太田康晴、田口昭彦、中林容子、秋山 優、末冨吏佐、谷澤幸生
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 山口県下関市 シーモールホール
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] DBP/E4BP4 plays a pivotal role in circadian regulation of β-cell function (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohta Y., Taguchi A., Akiyama M., Nakabayashi H., Suetomi R., Yanai A., Shinoda K., Tanizawa Y.
  • 学会等名: 16th Servier-IGIS (International Group on Insulin Secretion) symposium
  • 発表場所: St. Jean Cap Ferrat, France
  • 年月日: 2015-04-09
  • 国際学会
• [学会発表] DBP/E4BP4 signaling has a pivotal role in the development of beta-cell failure caused by circadian disruption (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasuharu Ohta, Takuro Matsumura, Akihiko Taguchi, Hiroko Nakabayashi, Masaru Akiyama, Risa Sutomi, Akie Yanai, Kou Shinoda, Yukio Tanizawa
  • 学会等名: THE 10TH IDF-WPR CONGRESS AND 6TH AASD SCIENTIFIC MEETING
  • 発表場所: Suntec, Singapore
  • 年月日: 2014-11-21 – 2014-11-24
• [学会発表] 小胞体ストレス下において、アドレノメデュリンは膵β細胞保護作用を示す (2014)
  • 著者名/発表者名: 末冨吏佐、秋山 優、太田康晴、中林容子、近藤 学、幡中雅行、谷澤幸生
  • 学会等名: 第29回日本糖尿病合併症学会
  • 発表場所: 都市センターホテル（東京）
  • 年月日: 2014-10-03 – 2014-10-04
• [学会発表] DBP/E4BP4 signaling plays a pivotal role in the development of beta-cell failure caused by circadian disruption (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasuharu Ohta, Akihiko Taguchi, Hiroko Nakabayashi, Masaru Akiyama, Takuro Matsumura, Risa Suetomi, Akie Yanai, Kou Shinoda, Yukio Tanizawa
  • 学会等名: Islet Study Group Meeting-IGS2014
  • 発表場所: Lausanne, Switzerland
  • 年月日: 2014-09-12 – 2014-09-14
• [学会発表] 膵島炎症に対するn-3 PUFAの抑制効果とその発現機構の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 椎木幾久子 田部勝也 永尾優子 秋山優 太田康晴 谷澤幸生
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪市）
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] 膵β細胞でのアドレノメデュリンシグナルは小胞体ストレスに対して保護作用を示す (2014)
  • 著者名/発表者名: 末富吏佐 秋山優 太田康晴 中林容子 近藤学 幡中雅行 谷澤幸生
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪市）
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] 膵β細胞特異的E4BP4過剰発現マウスを用いた時計遺伝子を介する新たなインスリン分泌調節機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 太田康晴 田口昭彦 中林容子 秋山優 末富吏佐 谷澤幸生
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪市）
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] 全エキソーム解析によるWolfram症候群の新たな原因遺伝子同定の試み (2014)
  • 著者名/発表者名: 田口昭彦 田部勝也 松永仁恵 太田康晴 細道一善 井上逸郎 谷澤幸生
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪市）
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] 3種類のDPP4阻害薬の使用状況および血糖改善に寄与する因子の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 永尾優子、田口昭彦、太田康晴、奥屋 茂、谷澤幸生、山口県CHOUSHU-5研究会
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪市）
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] 時計遺伝子DBP/E4BP4による膵β細胞機能調節 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田口昭彦 太田康晴 山本将義 薄陽祐 中林容子 谷澤幸生
  • 学会等名: 第87回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 福岡サンパレス（福岡市）
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [図書] レジデントノート増刊 糖尿病診療でみんなが困る疑問を集めてみました (2015)
  • 著者名/発表者名: 坂根直樹、柳澤克之、荒木厚、岡田朗、太田康晴、遅野井健、大森一乃、吉岡成人、杉本正毅、和栗雅子、山辺瑞穂、廣澤裕代、三玉康行、八幡芳和、小林哲郎、山内惠子、村尾孝児、井町仁美、山田悟、宇佐見啓治
  • 総ページ数: 244
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 膵β細胞の時差ぼけが糖尿病を引き起こす～体内時計と糖尿病の驚くべき関係性とそのメカニズムの解明～
  • URL: http://www.yamaguchi-u.ac.jp