ウイルス複製蛋白質を標的にしたHPVゲノム排除方法の開発

• 研究課題/領域番号: 26460564
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ウイルス学
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 柊元 巌 国立感染症研究所, 病原体ゲノム解析研究センター, 室長 (70291127)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2014年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: ヒトパピローマウイルス / 子宮頸癌 / ユビキチン / タンパク質分解 / ユビキチン化 / プロテアソーム / 蛋白質分解 / ウイルス複製

研究成果の概要

ヒトパピローマウイルスのゲノム複製には、ウイルスDNAヘリカーゼであるE1タンパク質が必要である。本研究は、細胞内でのE1分解機構の解析を行い、E1が自身のATPase活性に依存する形で分解されること、さらにポリユビキチン化を受けてプロテアソーム系で分解されることを明らかにした。また細胞内E1レベルに対する各種阻害剤の効果を調べたところ、ポリADPリボースポリメラーゼの阻害剤XAV939の処理によりE1レベルが上昇した。XAV939の標的を探索した結果、ポリADPリボースポリメラーゼ1がE1の機能を負に制御することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Within-Host Variations of Human Papillomavirus Reveal APOBEC-Signature Mutagenesis in the Viral Genome (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirose Yusuke、Onuki Mamiko、Tenjimbayashi Yuri、Mori Seiichiro、Ishii Yoshiyuki、Takeuchi Takamasa、Tasaka Nobutaka、Satoh Toyomi、Morisada Tohru、Iwata Takashi、Miyamoto Shingo、Matsumoto Koji、Sekizawa Akihiko、Kukimoto Iwao
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 印刷中 号: 12
  • DOI: 10.1128/jvi.00017-18
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Whole-genome analysis of human papillomavirus genotypes 52 and 58 isolated from Japanese women with cervical intraepithelial neoplasia and invasive cervical cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Tenjimbayashi Yuri、Onuki Mamiko、Hirose Yusuke、Mori Seiichiro、Ishii Yoshiyuki、Takeuchi Takamasa、Tasaka Nobutaka、Satoh Toyomi、Morisada Tohru、Iwata Takashi、Miyamoto Shingo、Matsumoto Koji、Sekizawa Akihiko、Kukimoto Iwao
  • 雑誌名: Infectious Agents and Cancer 巻: 12 号: 1 ページ: 44-44
  • DOI: 10.1186/s13027-017-0155-4
  • NAID: 120007128848
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human Papillomavirus 16 E6 Upregulates APOBEC3B via the TEAD Transcription Factor. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mori S, Takeuchi T, Ishii Y, Yugawa T, Kiyono T, Nishina H, Kukimoto I.
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 91 号: 6
  • DOI: 10.1128/jvi.02413-16
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of methods using paraffin‐embedded tissues and exfoliated cervical cells to evaluate human papillomavirus genotype attribution (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujii T, Torii Y, Kukimoto I, Saito M, Iwata T, Takahashi H, Ichikawa R, Kawai S, Otani S, Aoki D
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 107(10) 号: 10 ページ: 1520-1526
  • DOI: 10.1111/cas.13030
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genetic Variations of Human Papillomavirus Type 16: Implications for Cervical Carcinogenesis (2015)
  • 著者名/発表者名: I. Kukimoto and M. Muramatsu.
  • 雑誌名: Japanese Journal of Infectious Diseases 巻: 68 号: 3 ページ: 169-175
  • DOI: 10.7883/yoken.JJID.2014.584
  • NAID: 130005070792
  • ISSN: 1344-6304, 1884-2836
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hypermutation in the E2 gene of human papillomavirus type 16 in cervical intraepithelial neoplasia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kukimoto I, Mori S, Aoyama S, Wakae K, Muramatsu M, Kondo K.
  • 雑誌名: Journal of Medical Virology 巻: 87 号: 10 ページ: 1754-1760
  • DOI: 10.1002/jmv.24215
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of hypermutated human papillomavirus type 16 genome by Next-Generation Sequencing. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wakae K, Aoyama S, Wang Z, Kitamura K, Liu G, Monjurul AM, Koura M, Imayasu M, Sakamoto N, Nakamura M, Kyo S, Kondo S, Fujiwara H, Yoshizaki T, Kukimoto I, Yamaguchi K, Shigenobu S, Nishiyama T, Muramatsu M.
  • 雑誌名: Virology 巻: 485 ページ: 460-466
  • DOI: 10.1016/j.virol.2015.08.017
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] APOBEC3A and 3C decrease human papillomavirus 16 pseudovirion infectivity. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ahasan MM, Wakae K, Wang Z, Kitamura K, Liu G, Koura M, Imayasu M, Sakamoto N, Hanaoka K, Nakamura M, Kyo S, Kondo S, Fujiwara H, Yoshizaki T, Mori S, Kukimoto I, Muramatsu M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 457 号: 3 ページ: 295-9
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.12.103
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of APOBEC3B promoter elements responsible for activation by human papillomavirus type 16 E6 (2015)
  • 著者名/発表者名: Mori, S., T. Takeuchi, Y. Ishii, and I. Kukimoto.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 460 号: 3 ページ: 555-560
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.03.068
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of novel transcripts of human papillomavirus type 16 using CAGE technology (2015)
  • 著者名/発表者名: Taguchi A, Nagasaka K, Kawana K, Hashimoto K, Kusumoto-Matsuo R, Plessy C, Miranda T, Nakamura H, Bonetti A, Oda K, Kukimoto I, Carninci P, Banks L, Osuga Y, Fujii T,
  • 雑誌名: J Virol 巻: 89 号: 4 ページ: 2448-2452
  • DOI: 10.1128/jvi.03433-14
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human papillomavirus genotype distribution in cervical intraepithelial neoplasia grade 2/3 and invasive cervical cancer in Japanese women (2014)
  • 著者名/発表者名: Azuma Y, Kusumoto-Matsuo R, Takeuchi F, Uenoyama A, Kondo K, Tsunoda H, Nagasaka K, Kawana K, Morisada T, Iwata T, Aoki D, Kukimoto I
  • 雑誌名: Japan J Clin Oncol, 巻: 44(10) 号: 10 ページ: 910-7
  • DOI: 10.1093/jjco/hyu112
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HPVワクチン (2014)
  • 著者名/発表者名: 柊元 巌
  • 雑誌名: 臨床と微生物 巻: 41 ページ: 725-729
• [学会発表] APOBEC変異導入を介したヒトパピローマウイルス発癌機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 柊元 巌
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
  • 招待講演
• [学会発表] Detection of HPV L1 gene expression in cervical exfoliated cells from CIN patients by RT-PCR using consensus primers (2017)
  • 著者名/発表者名: K. Kawana, A. Taguchi, K. Adachi, D. Maeda, S. Mori, I. Kukimoto, T. Iwata, A. and Mitsuhashi.
  • 学会等名: 31st International Papillomavirus Conference
  • 発表場所: Cape Town, South Africa
  • 年月日: 2017-02-28
  • 国際学会
• [学会発表] Upregulation of APOBEC3B cytidine deaminase by HPV E6 and E7 via the TEAD transcription factor (2017)
  • 著者名/発表者名: Kukimoto I, Tenjimbayashi Y, Hirose Y, Onuki M, Matsumoto K, Mori S.
  • 学会等名: DNA tumour virus meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Intra-patient variation of human papillomavirus genomes revealed by deep sequencing (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirose Y, Tenjimbayashi Y, Onuki M, Minaguchi T, Iwata T, Matsumoto K, Kukimoto I.
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Whole-genome analysis of human papillomavirus 52 and 58 in Japanese women (2017)
  • 著者名/発表者名: Tenjimbayashi Y, Hirose Y, Onuki M, Nakao S, Iwata T, Matsumoto K, Kukimoto I.
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] MicroRNAs extracted from cervical mucus or exfoliated cells are promising biomarkers for cervical cancer screening (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujii T, Kukimoto I.
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Whole-genome analysis of human papillomavirus 52/58 isolated from Japanese women with cervical intraepithelial neoplasia and invasive cervical cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Kukimoto I, Tenjimbayashi Y, Hirose Y, Onuki M, Iwata T, Matsumoto K.
  • 学会等名: AOGIN 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Whole-genome analysis of HPV52/58 isolated from Japanese women with cervical intraepithelial neoplasia and invasive cervical cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Kukimoto I, Tenjimbayashi Y, Hirose Y, Onuki M, Iwata T, Matsumoto K.
  • 学会等名: 第65回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Persistent expression of a broadly neutralizing monoclonal antibody against HPVs by AAV-mediated gene transfer (2017)
  • 著者名/発表者名: Mori S, Kotani O, Takeuchi T, Ishii Y, Kukimoto I.
  • 学会等名: 第65回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Activation of human APOBEC3B promoter by HPV16 E6 through TEAD transcription factors (2016)
  • 著者名/発表者名: S. Mori, T. Kiyono, H. Nishina, and I. Kukimoto.
  • 学会等名: 第64回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2016-10-24
• [学会発表] TEAD-dependent, YAP/TAZ-independent activation of human APOBEC3B promoter by HPV16 E6 (2016)
  • 著者名/発表者名: S. Mori, H. Nishina, and I. Kukimoto.
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-07
• [学会発表] Estimation of HPV genotype attribution using cervical exfoliated cells for monitoring the efficacy of HPV vaccines (2016)
  • 著者名/発表者名: T. Fujii, I. Kukimoto, T. Iwata, and D. Aoki.
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-07
• [学会発表] Mechanism of multiple lysine 48-linked ubiquitin chain synthesis by E6AP (2016)
  • 著者名/発表者名: Y. Masuda, Y. Saeki, S. Yanaka, H. Kawai, I. Kukimoto, K. Kato, K. Tanaka, C. Masutani.
  • 学会等名: FASEB Science Research Conference, UBIQUITIN & CELLULAR REGULATION
  • 発表場所: Montana, U.S.A.
  • 年月日: 2016-06-12
  • 国際学会
• [学会発表] HECTタイプユビキチンリガーゼによるK48ユビキチン鎖合成の分子機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 増田雄司、柊元 巌、益谷央豪
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会/第88回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] The L2 capsid protein of HPV16 promotes viral uncoating by inhibiting virus entry into the Golgi body through the L2-TRAPPC8 interaction (2015)
  • 著者名/発表者名: Y. Ishii, S. Mori, T. Takeuchi, and I. Kukimoto.
  • 学会等名: 第68回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2015-11-23
• [学会発表] Hypermutation in the E2 Gene of HPV16 in Cervical Intraepithelial Neoplasia (2015)
  • 著者名/発表者名: I. Kukimoto, S. Mori, and K. Kondo.
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] The significance of the existence of novel HPV16 derived antisense RNAs and the TSS-switch of HPV16 transcriptomes (2015)
  • 著者名/発表者名: A. Taguchi, K. Nagasaka, K. Kawana, H. Nakamura, I. Kukimoto, K. Oda, and T. Fujii.
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Mechanism of Lysine 48-linked Multiple Ubiquitin Chain Synthesis by an HECT Ubiquitin Ligase (2015)
  • 著者名/発表者名: Y. Masuda, I. Kukimoto, C. Masutani
  • 学会等名: EMBO Conference on Ubiquitin and ubiquitin-like modifiers: From molecular mechanisms to human diseases
  • 発表場所: Cavtat
  • 年月日: 2015-09-18
  • 国際学会
• [学会発表] Mechanisms of APOBEC3B Promoter Activation by HPV16 E6 (2015)
  • 著者名/発表者名: S. Mori, T. Takeuchi, Y. Ishii, and I. Kukimoto.
  • 学会等名: International Papillomavirus Conference
  • 発表場所: Lisbon
  • 年月日: 2015-09-17
  • 国際学会
• [学会発表] Hypermutation in the E2 Gene of HPV16 in Cervical Intraepithelial Neoplasia (2015)
  • 著者名/発表者名: I. Kukimoto, K. Kondo, M. Muramatsu, and S. Mori.
  • 学会等名: DNA Tumour Virus Meeting
  • 発表場所: Trieste
  • 年月日: 2015-07-21
  • 国際学会
• [学会発表] ヒトパピローマウイルス16型E6/E7によるAPOBEC3Bプロモーターの活性化機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 森 清一郎、竹内 隆正、石井 克幸、柊元 巌
  • 学会等名: 第62回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-12
• [学会発表] APOBEC3はHPV16 Pseudovirionの感染性を低下させる (2014)
  • 著者名/発表者名: 若江 亨祥、Ahasan M Monjurul、王 哲、喜多村 晃一、森 清一郎、柊元 巌、中村 充弘、藤原 浩、村松 正道
  • 学会等名: 第62回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-12
• [学会発表] ヒトパピローマウイルス16型のがん蛋白質E6/E7によるAPOBEC3Bプロモーターの活性化 (2014)
  • 著者名/発表者名: 森 清一郎、柊元 巌
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25
• [学会発表] 日本人女性のCIN2/3および子宮頸部浸潤癌でのHPV遺伝子型分布 (2014)
  • 著者名/発表者名: 柊元 巌、近藤 一成、岩田 卓、川名 敬
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25
• [学会発表] Wee1 binds to and stabilizes the E1 helicase of human papillomavirus type 16 (2014)
  • 著者名/発表者名: Kusumoto-Matsuo R, Mori S, Maehama T, Kukimoto I.
  • 学会等名: 29th International Papillomavirus Conference
  • 発表場所: シアトル
  • 年月日: 2014-08-25
• [学会発表] Characterization of novel transcripts of human papillomavirus type 16 and host interactions using CAGE technology (2014)
  • 著者名/発表者名: Taguchi A, Nagasaka K, Kawana K, Hashimoto K, Kusumoto-Matsuo R, Kamoto H, Bonetti A, Kukimoto I, Carninci P, Banks L, Osuga Y, Fujii T.
  • 学会等名: 29th International Papillomavirus Conference
  • 発表場所: シアトル
  • 年月日: 2014-08-24
• [備考] 国立感染症研究所年報 平成２８年度
  • URL: https://www.niid.go.jp/niid/images/annual/h28/201620.pdf