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活性型/抑制型GATA3複合体の形成と制御メカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号 26460569
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
研究分野 免疫学
研究機関千葉大学

研究代表者

細川 裕之  千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (60431756)

研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2015-03-31
研究課題ステータス 中途終了 (2014年度)
配分額 *注記
5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
キーワードGATA3 / Th2 / アレルギー / IL-5 / 翻訳後修飾
研究実績の概要

GATAファミリーは造血系や心臓、肝臓、腸管などの発生を制御する転写因子で、GATA3は胸腺内でのT細胞の発生とアレルギー疾患発症の要となるTh2細胞の分化を制御している。申請者はこれまでGATA3が機能の異なる複数の複合体を形成し、様々なターゲット遺伝子の発現を活性化または抑制することでTh2細胞の分化をコントロールしていることを明らかにしてきた。本研究では、GATA3が受ける翻訳後修飾に注目し、これまで不明であったGATA3複合体の形成メカニズムを世界に先駆けて明らかにする事を目的とした。
本研究により、GATA3のアルギニン残基 (R256, R261)がメチル化修飾を受けている事が明らかになった。アルギニンメチル化修飾を受けたGATA3はTh2サイトカインであるIL-4、IL-5、IL-13のうち、IL-5だけを特異的に誘導できない事が明らかになった。その分子メカニズムとして、アルギニンメチル化GATA3はHeat shock protein 60 (Hsp60)と強く会合し、Hsp60がRNA polymerase IIによるIL-5遺伝子の転写伸長反応を阻害している事が明らかになった。
IL-5は好酸球性アレルギー炎症の惹起に重要な因子であり、その制御は新たなアレルギー疾患治療法の開発につながる事と考えられている。アルギニンメチル化状態を疑似したGATA3変異体をTh2細胞に導入する事により、Th2細胞からのIL-5産生が特異的に抑制された事から、GATA3のアルギニンメチル化状態の制御が、より副作用の少ない IL-5特異的なアレルギー疾患治療法の開発につながる事が期待される。

報告書

(1件)
  • 2014 実績報告書
  • 研究成果

    (5件)

すべて 2014

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (3件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Histone acetylation mediated by Brd1 is crucial for Cd8 gene activation during early thymocyte development.2014

    • 著者名/発表者名
      Mishima Y, Wang C, Miyagi S, Saraya A, Hosokawa H, Mochizuki-Kashio M, Nakajima-Takagi Y, Koide S, Negishi M, Sashida G, Naito T, Ishikura T, Onodera A, Nakayama T, Tenen DG, Yamaguchi N, Koseki H, Taniuchi I, Iwama A.
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 18 号: 1 ページ: 5872-5882

    • DOI

      10.1038/ncomms6872

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Functionally distinct GATA3 complexes regulate Th2 cell differentiation and proliferation.2014

    • 著者名/発表者名
      Hosokawa, H., Shinoda, K., Suzuki, A., Ito, T., and Nakayama, T.
    • 学会等名
      第43回日本免疫学会総会・学術集会
    • 発表場所
      京都府
    • 年月日
      2014-12-12
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] The polycomb protein Ezh2 regulates differentiation and plasticity of CD4 T helper type-1 and type-2 cells.2014

    • 著者名/発表者名
      Tumes, J. D., Onodera, A., Hosokawa, H., Koseki, H., Suzuki, Y., Motohashi, S., and Nakayama, T.
    • 学会等名
      第24回Kyoto T cell Conference
    • 発表場所
      京都府京都市
    • 年月日
      2014-05-17
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Functionally distinct GATA3 complexes regulate Th2 cell differentiation and proliferation.2014

    • 著者名/発表者名
      細川裕之、加藤美紀、中山俊憲
    • 学会等名
      第24回Kyoto T cell Conference
    • 発表場所
      京都府京都市
    • 年月日
      2014-05-17
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [図書] 医学のあゆみ2014

    • 著者名/発表者名
      細川裕之、中山俊憲
    • 出版者
      医歯薬出版株式会社
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書

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公開日: 2014-04-04   更新日: 2016-06-01  

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